日本痴呆症研究发现 APOE ε4 与可改变风险因素之间存在不同关联

即使携带一份 APOE ε4，风险因素较少也与痴呆症几率较低相关

一项针对 9,605 名 65 岁及以上日本成年人的研究发现，在携带一份 APOE ε4 的人群中，较有利的健康与生活方式风险状况与较低的痴呆症几率相关。APOE ε4 是阿尔茨海默病的一项主要遗传风险因素。在不携带 ε4 的人群中也观察到了相同关联，但在 87 名携带两份 ε4 的参与者中未发现这一关联。

差异幅度较大。与同一遗传组中风险评分较高的人相比，风险评分较低者在不携带 ε4 的人群中，现有痴呆症的校正后几率低 65%；在携带一份 ε4 的人群中则低 40%。这些是几率上的差异，并不能证明改变习惯会按这些百分比降低个人未来患痴呆症的风险。

在携带两份 ε4 的人群中，两个风险类别的痴呆症患病率相近：低评分组为 17.4%，高评分组为 16.7%。对此结果需要谨慎解读，因为这一遗传亚组人数较少，统计估计也不精确。

九州大学于 2026 年 6 月 5 日发布的研究公告将这些发现视为证据，认为管理可改变因素或许有助于具有一定遗传易感性的人。不过，研究本身是在同一时间点考察痴呆症和风险因素，并未测试预防项目，也未证实较有利的风险状况会带来更好的结果。

遗传比较实际显示了什么

APOE 是一种参与脂质代谢的基因。其 ε4 变异与阿尔茨海默病有关，但携带该变异并不等于确诊痴呆症。人通常从父母双方各遗传一份 APOE。携带一份 ε4 的人称为杂合子；携带两份的人称为纯合子。

研究纳入了 7,904 名不携带 ε4 的人、1,614 名携带一份的人，以及 87 名携带两份的人。最后一组约占参与者总数的 0.9%，该比例按 87 除以 9,605 计算。区分这些群体很重要，因为若将所有携带 ε4 的人归为一类，就会掩盖观察到的不同模式。

在已发表的研究中，携带一份 ε4 的参与者，其痴呆症校正后几率是不携带 ε4 者的 2.30 倍；携带两份者则为 11.04 倍。相应的 95% 置信区间分别为 1.76 至 2.97 和 5.33 至 21.68。这些区间反映了各项估计的不确定性，人数较少的组不确定性要大得多。

不携带 ε4 的参与者中有 337 例痴呆症，携带一份者中有 107 例，携带两份者中有 15 例。根据这些人数计算，未经校正的比例约为 4.3%、6.6% 和 17.2%。这些观察比例与校正后的几率比反映了结果的不同方面，不应视为可以互换的指标。

风险评分涵盖七项因素

研究人员使用了一种针对日本成年人痴呆症风险评估而制定的加权评分。评分涵盖受教育程度、高血压、糖尿病、体重过低、卒中病史、目前吸烟和缺乏运动。零至两分归为低分；三分及以上归为高分。

该评分体系为不同因素赋予不同权重，而非简单统计一个人有多少项因素：

• 正规教育年限不超过九年：一分。
• 高血压：一分。
• 糖尿病：两分。
• 体重指数低于 18.5：一分。
• 有卒中病史：两分。
• 目前吸烟：一分。
• 久坐少动：两分。

这意味着，例如，糖尿病合并高血压会达到较高评分类别，而单有高血压则不会。因此，该评分衡量的是一组特定的加权因素，并非对某人整体健康状况的判断。

“可改变”一词也需要加以限定。吸烟、活动水平以及疾病管理有可能改变，但正规教育年限和既往卒中病史无法在人晚年简单逆转。分析没有指出哪一项具体改变能带来最大益处，也没有表明降低个人的数值评分能够预防痴呆症。

携带一份 ε4 时，关联较弱

在不携带 ε4 的人群中，低评分组未经校正的痴呆症患病率为 2.7%，高评分组为 9.6%。在携带一份的人群中，相应比例为 5.1% 和 12.3%。两组比较都指向同一趋势，但经过统计校正后，关联幅度有所不同。

按年龄、性别和研究地点校正后，不携带 ε4 的人群中，低评分组与高评分组相比的几率比为 0.35，95% 置信区间为 0.28 至 0.45。在携带一份的人群中，几率比为 0.60，置信区间为 0.38 至 0.97。几率比低于 1 表示被比较组的几率较低。

研究人员还发现，携带一份 ε4 且评分较低者的痴呆症校正后几率，与不携带 ε4 但评分较高者相近。这一比较支持了研究的核心观点：遗传易感性和临床风险状况都很重要。但它并未证实有利的生活习惯能够消除遗传风险。

一项评估关联是否因 ε4 拷贝数不同而异的统计检验，得到的 p 值为 0.03。按照研究人员采用的模型，这一结果支持不同遗传组之间存在差异，但不能说明差异为何存在，也不能说明这种差异会如何响应治疗。

为何携带两份 ε4 的结果不能作为预防结论

在携带两份 ε4 的参与者中，低评分组与高评分组相比的校正后几率比为 1.34。其 95% 置信区间为 0.30 至 7.69，涵盖了从几率显著较低到显著较高的可能性。因此，研究在这一组中没有发现明确关联，而不是证明可改变因素毫无作用。

携带两份的人中，高评分者只有 18 人，低评分者有 69 人。整个遗传亚组共有 15 例痴呆症，能够用于估算两个类别差异的信息有限。在解读表面上相近的患病率时，这一点尤其重要。

在已患痴呆症的参与者中，不携带 ε4 者报告的发病年龄中位数为 82.0 岁，携带一份者为 79.7 岁，携带两份者为 71.1 岁。发病年龄由参与者或知情人提供，并在条件允许时通过医疗资料核实。这些数据描述的是现有病例，并不代表每种基因型人群的预期发病年龄。

作者呼吁开展长期随访研究和按基因型分组的预防试验，包括研究携带两份者的干预时机。目前的分析无法确定，如果在人生较早阶段作出改变，结果是否会有所不同。

脑部扫描支持了部分观察趋势

共有 8,793 名参与者提供了磁共振成像数据。在不携带 ε4 和携带一份的人群中，风险评分较低与海马体和灰质体积较大、白质病变体积较小相关。海马体参与记忆功能，灰质中则含有许多脑神经细胞的细胞体。

白质病变是扫描中可见的组织异常；白质负责传递脑区之间的连接。研究人员根据估算的头部大小对脑容量进行校正，并在比较中考虑年龄、性别和研究地点。他们没有发现不同评分组之间的杏仁核体积存在明确差异。

在携带两份 ε4 的参与者中，各项测量的脑容量均未发现低评分组与高评分组之间有统计学显著差异。不过，正式检验未显示基因型与评分类别在这些影像测量指标上存在显著交互作用。因此，不应将扫描结果描述为对痴呆症交互作用各方面的独立统计确认。

在不同年龄的参与者中，年龄增长与海马体、杏仁核和灰质体积缩小之间的关联，在携带两份者中更强。这些是基线时不同参与者之间的比较，并非通过重复扫描记录每个人大脑随时间发生的变化。

血液标志物显示的关联较为有限

血液分析涉及福冈县久山町的 1,502 名参与者，并非全部八个研究社区的参与者。样本于 2017 年和 2018 年采集，冷冻保存，并于 2023 年检测。采血日期与之后的实验室分析日期并不相同。

研究人员测量了两种 β 淀粉样蛋白 Aβ42 和 Aβ40 的比值、181 位点磷酸化 tau（称为 p-tau181），以及神经丝轻链（NfL）。淀粉样蛋白和 tau 测量值提供与阿尔茨海默病生物学相关的信息，而 NfL 是一种与神经细胞损伤有关的标志物。

随着 ε4 拷贝数增加，两个风险评分类别中的淀粉样蛋白比值均较低，p-tau181 水平均较高。不过，在各遗传组内部，这两项标志物在低评分组与高评分组之间均无显著差异。

NfL 显示出不同模式。在不携带 ε4 和携带一份的人群中，高评分组的 NfL 水平较高；携带两份者中则没有这种情况。综合来看，评分与痴呆症及脑结构的关联，并未体现在所有生物学测量指标上。这些结果不能确立作用机制，也不能证明管理评分中的各项因素会改变淀粉样蛋白或 tau 相关过程。

八个社区采用统一评估流程

这项分析来自日本老龄化与痴呆症前瞻性研究协作项目（JPSC-AD）。基线检查于 2016 年至 2018 年间在弘前、矢巾、七尾市中岛、东京荒川区、海士、中山（伊予市）、久山和荒尾开展。在 11,408 名 65 岁及以上的参与者中，排除部分人员后，有 9,605 人纳入痴呆症分析。

各研究地点采用标准化流程评估痴呆症。受训工作人员首先进行认知筛查。疑似患有痴呆症的参与者随后接受精神科医生或神经科医生评估。初诊所在机构以外的参与机构专家还会独立复核诊断。

该协作项目包括九州大学教授二宫利治、研究人员熊本昌也和理研副中心主任桃泽幸秀，以及其他参与机构的研究人员。东北大学的研究公告将该校加龄医学研究所教授泷靖之列为参与研究人员。

大学方面称，研究获得日本医疗研究开发机构痴呆症研究项目支持，并与三得利控股公司存在合作研究关系。JPSC-AD 持续追踪痴呆症、心血管疾病和死亡情况，但本文报告的是基线分析，并非持续随访的结果。

发表日期不一，仍需因果证据

官方记录对同一篇论文给出了不同的发表日期。该论文刊载于《阿尔茨海默病与痴呆症：诊断、评估与疾病监测》（Alzheimer's & Dementia: Diagnosis, Assessment & Disease Monitoring）第 18 卷第 2 期，文章编号为 e70371，DOI 为 10.1002/dad2.70371。以下时间线区分了数据采集和检测与论文发表的时间：

• 2016 至 2018 年：在八个社区开展基线检查。
• 2017 至 2018 年：采集用于生物标志物分析的久山町血液样本。
• 2023 年：对冷冻血液样本进行实验室检测。
• 2026 年 4 月 1 日：九州大学论文记录所列的发表日期。
• 2026 年 5 月 21 日：美国国家生物技术信息中心托管的 PubMed Central 期刊记录所示日期；该记录还注明论文于 4 月 26 日获接收。
• 2026 年 5 月 22 日：九州大学和东北大学公布的发表日期。
• 2026 年 6 月 5 日：大学发布研究发现的公告。

这些记录没有解释日期为何不一致。它们指向同一篇文章，但 4 月 1 日的记录早于论文所载的接收日期。

九州大学流行病学与公共卫生学系教授二宫利治对结果作了谨慎解读。他的表述由日文翻译如下：

即使携带 APOE ε4 基因型，杂合携带者也可能通过调整生活方式降低痴呆症风险。

“可能”一词至关重要。由于健康因素和痴呆症是在同一时间评估的，这项分析无法确定哪一者先发生。例如，痴呆症本身会影响活动量和体重。结果支持按基因型进一步研究预防措施，但不能保证能够获得保护，也不能得出携带两份者无法受益的结论。研究方没有公布预防试验或下一轮随访结果的日期。

要点

• 分析纳入了来自八个社区的 9,605 名 65 岁及以上日本成年人。
• 在不携带或携带一份 APOE ε4 的人群中，较低风险评分与较低的痴呆症几率相关。
• 携带两份者的痴呆症校正后几率是不携带 ε4 者的 11.04 倍。
• 携带两份的亚组仅有 87 人，因此组内比较存在不确定性。
• 脑部扫描支持不携带或携带一份者中风险状况较有利与脑结构较佳相关的发现；血液标志物结果各不相同。
• 该研究评估的是现有痴呆症，无法证明改变风险因素能够预防未来发病。