四名患者，接受两至四年安全性监测
一项日本临床研究显示，四名患有严重颈段脊髓损伤的男性在接受神经祖细胞移植后，经过两至四年随访，未出现肿瘤，也未发生归因于移植细胞的不良事件。每名患者均接受了200万个由诱导多能干细胞（iPSC）制成的细胞，这些细胞被注射到受损脊髓中。此后，两名患者从脊髓损伤最严重的等级转为表明损伤以下部分运动功能有所恢复的等级。
目录
这项研究结果于2026年7月21日发表于《自然·医学》，为在一小组经过严格筛选的患者中以可接受的安全性实施该手术提供了证据。但研究并未证明患者的改善是由这些细胞造成的。试验仅有四名参与者，没有随机分配的对照组，也未直接证实移植细胞存活下来或成为脊髓中发挥功能的组成部分。
庆应义塾大学医院和村山医疗中心对在亚急性期（即受伤后数周内）接受治疗的患者开展了这项研究。这是首次将iPSC来源的神经干细胞/祖细胞移植到受损的人类脊髓中进行临床试验。研究的主要目标是评估安全性，神经功能恢复则作为探索性结局进行评估。
这一区别很重要：避免细胞异常生长是开发潜在疗法的必要一步，但要证明移植能够恢复功能，还需要进一步测试。研究结果支持继续开展临床评估，而非得出已有有效疗法可供常规使用的结论。
哪些患者接受了移植？
2021年12月至2023年11月期间，共有七人接受筛查，其中四人符合移植条件。四人均为男性，年龄在26至66岁之间，损伤部位位于颈部C4至C6节段。每人的美国脊髓损伤协会损伤分级量表均为A级（称为AIS A），且在移植当天再次确认。
AIS A意味着，在用于脊髓损伤分级的最低骶段，检查未发现感觉或运动功能。这表示临床上属于完全性损伤，但不一定意味着脊髓已经被物理切断。注册方案排除了脊髓完全横断或存在多个损伤部位的患者。
方案允许纳入范围更广的损伤患者，包括颈部C3/C4至胸部T10节段的损伤，并允许年龄在18岁及以上的男性和女性参加。因此，实际参与者群体比纳入标准所涵盖的范围更窄。仅凭这四名男性的结果，无法确定该疗法对所有脊髓损伤患者是否安全或有效。
患者还必须神经功能稳定，且能够接受手术、免疫抑制治疗和反复评估。活动性感染、主要器官功能障碍和严重呼吸问题等均属于排除理由。候选患者在急症医院完成脊柱稳定手术后，被转至庆应义塾大学医院接受评估。
细胞的制备和移植方式
诱导多能干细胞是经重编程后能够分化为多种细胞的成人细胞。此次移植使用的是神经祖细胞，其分化为神经细胞和称为胶质细胞的支持细胞的能力较为有限。该方法旨在引入可能有助于修复受损神经组织的细胞，而非移植未分化的iPSC。
起始细胞系YZWJs513来自一名健康人士捐献的脐带血，由京都大学iPS细胞研究与应用中心在符合药品生产质量管理规范（GMP）的条件下建立。大阪国立医院制备了神经祖细胞，细胞在使用前符合预先设定的质量标准。
细胞经冷冻保存后运至庆应义塾大学。移植前四天，研究人员将细胞解冻并进行培养。细胞还接受了24小时的γ-分泌酶抑制剂处理，以抑制Notch信号通路；该通路参与调节细胞发育。随后，研究人员去除培养液和抑制剂，并将细胞悬浮于人工脑脊液中。
每名参与者均接受一次注射，向脊髓损伤中心注入200万个细胞。患者继续接受日本国民健康保险体系下的常规康复治疗。由于移植与康复治疗及自然恢复同时发生，之后观察到的功能变化不能单独归因于细胞。
安全性监测结果
四名参与者均完成了为期52周的初始研究。研究人员记录了84起不良事件，重复发生的情况分别计数。这一总数是理解标题所述发现的重要背景：研究并未报告患者没有出现医疗问题，而是未发现可归因于移植细胞的不良事件。
其中一起事件符合严重不良事件的定义：一名患者的血钾测量值短暂升至每升6毫当量。患者没有症状，异常结果自行消退；研究人员认为，这最可能是血液采样造成的假象，而非真实的临床异常。
两起中度事件被归因于手术：上呼吸道分泌物增多和脑脊液漏。另有22起轻度或中度事件被认为与他克莫司有关。该药用于抑制针对供体细胞的免疫反应。四名参与者均出现镁含量偏低和尿路感染。脊髓损伤后尿路感染较为常见，但无法排除他克莫司对感染有所影响。
他克莫司从移植前一天开始使用，持续六个月，并于第九个月前停用。因此，研究结果涵盖了免疫抑制治疗期间以及停药后的较长时期，后者可能出现延迟性问题。
影像检查未发现异常生长迹象
源自多能干细胞的疗法面临的一大顾虑是，非预期细胞可能异常增殖或形成肿瘤。研究人员反复进行磁共振成像（MRI），并在第24周进行全身正电子发射断层扫描（PET），以查找可疑变化。PET通过测量放射性示踪剂的摄取情况，帮助识别代谢活动异常的区域。
第一年内，MRI和PET均未发现提示脊髓细胞异常增殖的证据。后续影像检查也未发现可归因于移植物的肿瘤或其他异常。部分患者出现与慢性脊髓软化相符的变化，即脊髓组织受损或软化；研究人员认为，这符合原始损伤的自然病程。
第一名患者随访四年，第二名三年，第三名两年半，第四名两年。研究未发现延迟发生的严重不良事件或进行性神经功能恶化。这些观察结果支持该疗法在研究所覆盖的时间段内具有安全性，但患者人数仅有四人，不足以排除罕见并发症。
运动能力和日常生活独立性有哪些变化？
在初始研究期间，四名患者的运动功能和独立生活能力评估结果均有所改善。脊髓损伤神经功能国际标准中的运动评分范围为0至100分，用于衡量肌肉功能。从基线到报告的第52周评估，评分改善的中位数为13分，个体增幅为10至40分。
移植后的前12周，运动评分上升最快；之后至第一年，多数参与者的评分增幅放缓。采用轻触和针刺进行的感觉测试结果也有所改善。这些测量结果描述了观察到的恢复情况，但不能解释恢复的原因。
两名参与者的AIS等级发生变化：一人从A级升至C级，另一人从A级升至D级。两个等级均表示损伤不完全，损伤平面以下仍有随意运动。D级要求该平面以下接受评估的肌肉中，有更高比例的肌肉达到能够对抗重力活动的力量。AIS等级改善本身并不能证明患者具备某项具体能力，例如独立行走。
所有参与者的脊髓独立性测量量表III评分也有所提高。该量表用于评估日常活动能力。第一年后，运动功能和AIS等级总体保持稳定。两名参与者的独立性评分之后略有下降，这是因为他们为方便起见调整了膀胱管理方式，并非神经功能恶化所致。
与登记数据库患者的恢复情况比较
为了解这些变化的背景，研究人员使用了设于福冈脊髓损伤中心的日本单中心脊髓损伤研究数据库。从2013年至2024年间住院的986名患者中，他们找出52名符合试验纳入条件的患者。这是历史对照，并非与接受移植的患者同期招募的对照组。
在纳入各评估时间点有可用测量数据患者的登记数据库分析中，运动评分改善中位数在第24周为5分，第52周为7分。移植组相应增幅为7分和13分。因此，第52周时，移植组的评分改善中位数比登记数据库数据高6分。
随访测量数据缺失会改变登记数据库的估算结果。采用末次观察值结转法的分析显示，第24周和第52周的评分改善中位数均为4分。该方法纳入后续测量缺失的患者，但假设其最后一次测量时的状态此后保持不变。
四名移植患者中有两人（50%）达到AIS C级或以上。登记数据库中，在第52周有可用评估结果的患者里，25人中有3人（12%）达到这一结果；采用末次观察值结转分析时，52人中有8人（15.4%）达到该结果。差异令人鼓舞，但每名移植患者就占25个百分点。样本量小、登记数据缺失以及患者筛选存在差异，都使研究无法可靠地得出移植优于标准治疗的结论。
哪些问题仍未得到证实
这项研究采用开放式设计，即患者和临床医生都知道患者接受了治疗，所有入组者均接受了移植。由于没有同期随机分配的对照组，无法有把握地将移植的作用与自然恢复、康复治疗或其他护理因素区分开来。作者明确指出，不能将患者的改善归因于移植。
研究人员也无法直接证明移植物存活、分化为不同类型的神经细胞，或与患者原有的神经回路建立了功能性连接。影像结果稳定以及停用他克莫司后未出现病情恶化，这些情况与移植物持续存在相符，但并不能证明细胞存活或对恢复有所贡献。
免疫检测未发现供体匹配程度与神经功能结局之间存在明确关联。两名患者在所检查的六个主要人类白细胞抗原位点上均与供体共享变异，另外两人的匹配程度很低。研究未发现排斥迹象，但仅凭四例观察无法确定未来受者需要达到何种匹配程度。
研究还监测了疼痛和肌肉僵硬。所有参与者均报告有一定程度的疼痛，但没有人出现按所用数字量表评定为5分或以上的持续疼痛，且口服药物能够控制症状。三人在第52周出现轻度踝关节痉挛，没有更严重的痉挛，也无需侵入性治疗。之后的评估未发现神经病理性疼痛持续加重的情况。
论文发表时间线及后续步骤
这项研究由庆应义塾大学再生医学研究中心主任兼教授冈野荣之，以及庆应义塾大学骨科教授兼主任中村雅也领导。庆应义塾大学的7月27日声明汇总了初步临床结果和后续安全性观察，并支持进一步开发这一方法。
UMIN试验登记记录（编号UMIN000035074）规定在受伤后14至28天进行移植，将一年内的不良事件列为主要结局，将疗效列为次要结局。记录显示，招募已完成。需将登记记录中的行政日期与论文发表时间区分开来：
- 2020年12月1日：研究信息在登记系统中公开。
- 2021年12月至2023年11月：筛查七名候选患者，四人入组。
- 2024年11月30日：登记记录列出的最后一次随访日期。
- 2025年9月18日：登记记录列出的分析结束日期。
- 2026年7月21日：综合研究结果在线发表于《自然·医学》。
- 2026年7月27日：庆应义塾大学发布研究结果声明。
登记记录的版本最后一次于2025年10月修改，仍将研究结果标注为尚未发表，且未包含结局数据。因此，该记录并未反映2026年7月发表的论文，也未涵盖论文报告的完整随访时长。论文还列出了UMIN000050104和jRCTa031190228两个登记编号。
这些文件均未公布新试验的日期、监管决定或该疗法常规临床应用的时间。下一步科学研究任务是在更多患者中更可靠地检验疗效，同时继续监测延迟出现的安全问题，并寻找评估移植物能否存活和发挥功能的方法。
要点
- 四名患有完全性颈段脊髓损伤的男性，每人接受了200万个iPSC来源的神经祖细胞。
- 两至四年随访期间，未发现肿瘤或可归因于移植细胞的不良事件。
- 研究记录了84起不良事件，其中包括与手术和免疫抑制治疗有关的问题。
- 第52周运动评分改善中位数达到13分，两名患者从AIS A级升至C级或D级。
- 恢复数据高于历史登记数据库的对照结果，但研究无法证明这些改善是移植造成的。
- 研究未直接证实移植物存活或发挥功能，仍需开展进一步临床测试。
