30分钟找到疾病线索
Google DeepMind于2026年11月11日发布AlphaGenome 2。该人工智能模型使用了来自68种组织的逾1.07亿份单细胞图谱进行训练。它的核心任务是预测哪些DNA变化会影响哪些细胞，帮助研究人员将遗传线索与疾病背后的生物过程联系起来。
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在一项演示中，该模型约用30分钟就重现了2024年一项炎症性肠病研究的关键发现。研究人员此前花了一年半进行实验，才弄清一种DNA变异如何提高ETS2基因在参与肠道炎症的免疫细胞中的活性。
这种变异位于一段远离其调控基因的DNA序列中。AlphaGenome 2从七个候选变异中选出它，并预测其会影响约29万个DNA字母之外的ETS2基因。DeepMind特别指出，该模型能够识别出ETS2活性在肠道巨噬细胞中特异性升高。巨噬细胞是一类帮助防御机体、清除细胞碎片的免疫细胞。
曾领导早期研究的伦敦弗朗西斯·克里克研究所免疫学家兼遗传学家詹姆斯·李这样描述这项计算结果：
他们在30分钟内就找到了答案，而我们花了一年半做实验。
这项技术的实际价值在于帮助实验室决定优先开展哪些实验。AlphaGenome 2会生成有关分子活动的预测，研究人员仍需通过实验室测试来确认结果。DeepMind表示，AlphaGenome系列模型旨在用于研究，尚未经过临床或诊断用途的验证或批准。
为什么相同的DNA会有不同表现
人类基因组中约2%的部分包含制造蛋白质的指令。其余约98%称为非编码DNA，其中一部分包含调控序列，可控制基因何时活跃、在哪些地方发挥作用，以及细胞会产生多少基因产物。
可以把它比作一栋有许多房间、共用一套电路设计的建筑，不同房间使用不同开关。同样，心肌细胞和免疫细胞携带的DNA大体相同，但会使用不同的基因组合来完成各自的工作。
DNA变异是DNA字母序列发生的变化。调控开关中的变异可能会提高某种基因在一种细胞类型中的活性，却对另一种细胞影响甚微。当细胞在感染期间被激活或对疫苗接种作出反应时，变异的影响也可能发生变化。
DeepMind在AlphaGenome 2发布公告中称，新模型不再局限于广泛的组织平均数据，而是能够针对单个细胞类型和细胞状态进行分析。这一点很重要，因为一种组织包含多种细胞。对这些细胞的测量结果取平均值，可能会让只出现在少数细胞中的影响更难被发现。
炎症性肠病的例子说明，仅看位置可能会产生误导。该变异位于基因荒漠中，也就是几乎没有或完全没有直接编码蛋白质序列的区域。它属于增强子的一部分。增强子是一种能够影响远处基因的调控序列。要追踪这种联系，既要找出目标基因，也要找出该开关在哪些细胞中发挥作用。
围绕目标细胞构建的模型
最初的AlphaGenome于2025年推出，可接收一段含有100万个字母的DNA序列，并同时预测多种组织和实验中的分子特征。其输出涵盖固定的一组组织和细胞条件，因此难以捕捉密切相关细胞之间的细微差异。
AlphaGenome 2则将DNA序列和生物学条件同时作为输入。条件可以是组织、细胞类型或细胞状态。模型在整个预测过程中都会利用这些信息，每次聚焦于一种条件。
研究人员称之为条件模型。通俗地说，问题从“某段DNA序列通常有什么作用”，转变为“它在特定情况下对某类细胞有什么作用”。
训练数据结合了混合组织样本的测量结果，以及从人类和小鼠单个细胞中收集的数据，覆盖637种人类细胞类型和311种小鼠细胞类型。来自68种组织的逾1.07亿份细胞图谱，为模型提供了基因活性如何随细胞特化而变化的实例。
DeepMind的韩文发布公告介绍了相同的模型改进，并提到新增了DNA甲基化预测。DNA甲基化是指DNA上的化学标记，可帮助调节基因活性。模型还会预测其他指标，包括基因表达、与DNA相关蛋白质的化学变化，以及染色质可及性。染色质可及性描述DNA暴露于读取机制的程度。
如何理解性能数据
DeepMind使用大型数据集TenK10K对AlphaGenome 2进行了评估。该数据集涵盖28种人类原代免疫细胞。公司报告称，在评估中，模型识别出了30%的致因变异；相比之下，经过单细胞数据适配的上一代AlphaGenome识别率为16%。
这提高了14个百分点，相对于此前的数据约提升88%。这也解释了DeepMind为何称该模型识别出会改变特定细胞中基因表达的变异数量几乎是以往的两倍。
模型判断变异影响方向的能力也有所提高。相关比例从23%升至43%，提高了20个百分点。影响方向很重要，因为研究人员在决定如何调查某种DNA变化与疾病的关系前，需要知道它会提高还是降低基因活性。
另一项评估考察了距离基因10万至250万个DNA字母的调控开关。与CRISPR干扰筛选结果相比，AlphaGenome 2在一项综合精确率和召回率的指标上得分为0.62，前代模型为0.48。CRISPR干扰筛选会降低选定DNA位点的活性并测量其响应。
精确率关注所选候选对象中有多少是正确的；召回率关注模型找到了多少相关候选对象。研究论文指出，在要求较高的置信度阈值下，模型仍会漏掉大多数被认为具有致因作用的变异。因此，科学家需要在缩短名单、提高预测可靠性与覆盖更广泛的潜在线索之间权衡。
无需重新训练即可学习新的细胞状态
AlphaGenome 2还可以利用其原始训练数据集之外的细胞测量结果。研究人员可以上传单细胞RNA测序数据。这类数据记录单个细胞中的基因活性，样本只需包含几十个细胞。
模型会将这些测量结果压缩为细胞状态的表征，并据此引导预测。这样，实验室每次分析新的生物学条件时，就不必重新训练整个模型。
人类细胞图谱联盟联合创始人、剑桥大学干细胞医学教授莎拉·泰希曼在DeepMind的公告中强调了这一特点：
AlphaGenome 2令人振奋之处在于，它无需重新训练就能直接适应新的单细胞数据，甚至只需少量细胞样本，就能预测DNA变异在新分析的细胞状态中如何发挥作用。
在一项使用此前未公开的新冠mRNA疫苗研究数据的演示中，AlphaGenome 2区分出了活化T细胞和静息T细胞。T细胞是一类免疫细胞，其基因活性会在应对威胁时发生变化。
模型还预测，一种与重症新冠相关的变异在活化细胞中对基因活性的干扰更强。这个例子表明，细胞状态也是遗传解释的一部分：变异的影响可能取决于研究人员观察时细胞正在进行什么活动。
研究人员还可以用一种测量数据预测另一种缺失的数据。例如，基因活性数据可以帮助模型估算染色质可及性。这一过程称为跨模态插补，可能有助于实验室决定哪些额外测量最有价值。
从遗传信号到潜在药物靶点
全基因组关联研究通常简称GWAS，会在大量人群中寻找与疾病或特征相关的DNA差异。这类研究往往会找到一个包含多个候选变异的区域。随后，研究人员还需确定哪个变异发挥作用、它影响哪个基因，以及这种影响发生在身体的什么部位。
DeepMind已预先计算了AlphaGenome 2对数百种人类细胞和组织条件下、与各种特征相关变异的预测。此举旨在让研究人员更容易查看这些关联，而无需每个实验室都自行运行大型计算任务。
这些预测还将增强子与人类原代细胞中的目标基因联系起来，其中包括脑星形胶质细胞。这类细胞能够支持和保护神经元。这些联系可能难以通过实验绘制出来，因为许多CRISPR筛选使用的是实验室培养的稳定细胞，而非人体中的特化细胞。
炎症性肠病的演示将上述任务结合起来。模型把一个远端调控变异与ETS2基因联系起来，并找出了相关免疫细胞。此前的实验研究还发现了潜在治疗靶点，为科学家提供了可用于核对预测结果的生物学发现。
Genomics Limited首席执行官彼得·唐纳利在DeepMind的公告中解释了将遗传关联转化为药物研究的难点：
GWAS在这方面至关重要，但要从关联信号推进到药物研发项目所需的信息，过程并不容易。
唐纳利表示，公司期待将AlphaGenome 2整合到其平台Mystra中，用于借助人类遗传学评估药物靶点。公司没有公布整合日期，也没有公布药企使用新模型取得的结果。
九十亿种变异的图谱有何作用
AlphaGenome 2是同一研究项目近期另一项成果的后续产品：AlphaGenome Atlas。这是一份目录，包含人类基因组中单个DNA字母发生全部90亿种可能变化的预测。DeepMind在发布新模型约两个月前推出了该图谱。
该公司的AlphaGenome研究概览称，Atlas是一个容量达1拍字节的数据集，其中包含AlphaGenome变异影响评分，简称AVI评分，可帮助科学家根据预测的分子影响对变异进行排序。
这两种工具满足不同的计算需求。原始模型可对庞大的目录进行广泛覆盖。AlphaGenome 2则聚焦于特定细胞和状态的细致问题，其更具体的预测需要更多计算资源。
领导AlphaGenome团队的DeepMind研究人员齐加·阿夫塞克曾介绍，原始模型可用于大范围覆盖基因组，而AlphaGenome 2则适合深入研究疾病机制和潜在药物靶点。对研究人员而言，这意味着工作流程可以先进行广泛搜索，再针对相关细胞中的特定候选对象深入分析。
这项技术的发展历程如下：
- 2024年：李的团队通过实验确立了炎症性肠病中ETS2的作用机制。
- 2025年：DeepMind推出初代AlphaGenome模型。
- 约在2026年9月：AlphaGenome Atlas发布，提供DNA单个字母发生90亿种可能变化的预测。
- 2026年11月11日：DeepMind宣布推出AlphaGenome 2并开放研究使用。
- 2026年11月30日：研究人员提交项目以申请获得推荐以及额外计算配额或额度的截止日期。
研究人员已如何使用AlphaGenome
DeepMind的研究概览列举了科学家使用AlphaGenome系列工具的实例。在布罗德研究所，劳拉·科维尔利用AVI评分发现了一种与基因处理错误相关的DNM1变异。实验验证了预测结果，并支持对该变异重新分类。
在埃克塞特大学，加雷思·霍克斯将AlphaGenome用于一项涉及逾5.4万名英国生物样本库参与者的研究。研究考察了罕见非编码变异以及包括血浆蛋白水平在内的特征。在一个区域中，候选变异名单从526个缩减至4个，展现出预测如何帮助研究人员集中实验资源。
斯托尔斯医学研究所的朱莉娅·蔡特林利用AlphaGenome研究短调控DNA序列及其作用如何因细胞类型而异。她的研究探讨了细胞激活或降低基因活性的规律。
在哥本哈根大学，塞萨尔·库尼亚和马克·皮耶利斯·阿韦利在图马斯·基尔佩莱宁的指导下，使用AlphaGenome追踪阿尔茨海默病遗传风险信号在不同组织中的表现。他们的分析在免疫和代谢组织以及大脑中发现了模型预测的调控效应。
这些例子展示了从预测到研究的多种实际路径：对罕见病候选变异排序、缩减冗长的变异名单、研究调控序列，以及追踪遗传信号在全身的分布。AlphaGenome 2进一步加强了对相关特定细胞和细胞状态的细致分析。
使用权限、成本与后续实验
非商业研究人员可通过AlphaGenome应用程序接口（API）免费使用AlphaGenome 2。API允许研究人员通过软件向模型发送请求。商业研究人员可申请参加私人预览计划。DeepMind还提供了交互式Colab教程。
DeepMind表示，正与包括威康桑格研究所团队在内的研究人员合作，分析更多人类细胞类型、发育阶段，以及受不同生物学条件影响的细胞。相关测量数据能够扩展研究人员可调查的状态范围。
公司还计划在其自动化开发和科学工作流平台Google Antigravity中发布AlphaGenome 2 Skills，但未给出发布时间。11月30日前提交应用案例的研究人员可能获得额外配额和额度。
对实验室来说，眼下要检验的问题很具体：这些预测能否帮助研究人员通过更少的实验确认有价值的候选对象，或更快作出研究决策？ETS2演示提供了一个令人鼓舞的案例，表明模型能够重现已确立的机制。它更广泛的价值，则取决于实验室是否利用这一工具研究新的候选对象，并通过实验加以验证。
要点
- DeepMind于2026年11月11日发布AlphaGenome 2。模型使用了来自68种组织的逾1.07亿份单细胞图谱。
- 模型可预测DNA变化对特定细胞类型和细胞状态的影响，包括研究人员提供的新分析细胞状态。
- 在TenK10K评估中，致因变异识别率从16%升至30%；对基因效应方向的识别率从23%升至43%。
- 一项演示约用30分钟重现了炎症性肠病中ETS2基因作用机制的关键发现。
- AlphaGenome Atlas提供了单个DNA字母发生90亿种可能变化的广泛预测；AlphaGenome 2则支持更细致的细胞分析。
- 非商业研究可免费使用，商业研究人员可申请私人预览。模型结果仍需实验室验证，且尚未获批用于诊断。
