两个婴儿，一项缺失的检测
一名被称为B的男婴在出生68天时接受了脊髓性肌萎缩症基因替代疗法。他的双胞胎姐姐C在出生76天时接受治疗。两人在庆北大学医院接受治疗后均有好转，但他们的经历暴露出韩国的一项缺口：一种在症状出现前效果最佳的药物已经可以使用，却没有针对该疾病的常规新生儿筛查。
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他们的母亲被称为A，在经历艰难的体外受精过程后，曾在孩子出生前接受广泛检查。然而，这些检查都没有发现脊髓性肌萎缩症（SMA）。B大约一个月大时，哭声变弱，呼吸也显得异常。家人先后前往当地急诊室和神经科就诊，最终来到这所大学医院。
该院儿科医生李允贞教授诊断B患有1型SMA，这是一种严重类型，通常在出生后六个月内发病。随后对妹妹进行检查，又确诊了另一名患儿，尽管家人原以为她很健康。
韩国研究人员已经记录了SMA的遗传频率，患者团体和医学学会也正式呼吁开展筛查。比利时则提供了一个切实可行的范例，展示了地区性检测如何逐步扩展为全国覆盖。这些进展共同表明，韩国若要将治疗体系与出生后立即诊断衔接起来，需要有针对性的检测、能够快速出结果的实验室，以及直接转诊至专科医疗的途径。
为什么几周时间至关重要
SMA会损伤运动神经元，也就是负责将指令从脊髓传递到肌肉的神经细胞。存活运动神经元蛋白不足时，这些细胞会逐渐退化，导致负责运动和呼吸的肌肉无力。治疗旨在进一步损伤发生前保住这些神经细胞的功能。
据李教授介绍，1型约占新确诊SMA病例的60%。未经治疗时，这类患儿大多会在两岁前死亡，或需要呼吸支持。她指出，从最初出现症状到明确诊断，平均间隔为3.6个月。
李教授描述了1型SMA患儿来到她的诊室时，她所面对的紧迫情况：
每一天都是紧急情况。
佐尔根斯玛（Zolgensma）的通用名为onasemnogene abeparvovec，可递送一份正常的SMN1基因拷贝。正常情况下，该基因负责提供制造相关蛋白的指令。越早治疗，医生越有机会在更多神经细胞仍然存活时保护运动功能。
李教授说，婴儿看起来还没有不适时，损伤就可能已经开始。新生儿筛查可以在家人或医生必须识别出无力症状之前，检测疾病的遗传原因。这样一来，护理的起点就从应对疾病转变为及时发现需要紧急评估的婴儿。
这对双胞胎的经历
C是通过哥哥确诊后开展的家系级联检测接受检查的。李教授发现她没有深腱反射，也就是医生在检查时会测试的自动肌肉反应。她通过釜山国立大学医院的罕见病诊断支持项目申请了检测，四天后便拿到了结果。
李教授说，C当时已经处于亚临床阶段：疾病变化已经出现，但明显症状尚未显现。确诊后一周内，她的肌张力略有下降。
这个家庭的经历虽然时间短，却经历了几个关键步骤：
- B大约一个月大时，哭声变弱，呼吸也出现异常。
- B确诊后，李教授为C做了检查，并因她缺乏反射而申请基因检测。
- 申请检测四天后，C的结果确认她患有SMA。
- B在出生68天时接受佐尔根斯玛治疗，C则在出生76天时接受治疗。
- 治疗一个月后，B的运动功能评分从17分升至35分。
医生使用费城儿童医院婴儿神经肌肉疾病测试（CHOP-INTEND）评估这两个孩子。该测试以最高64分的量表衡量运动能力和力量。B的起始评分为17分；C的起始评分为28分，治疗后升至44分。两人的评分分别提高了18分和16分，而C开始治疗时的运动功能较好。
对李教授而言，妹妹确诊说明，等待明显无力症状出现可能会错失宝贵时间。C之所以得到关注，是因为哥哥患病，而且检查发现了预警信号。常规筛查则可以为没有患病兄弟姐妹的婴儿提供检测途径。
针对性基因检测会查什么
SMA筛查通常会检测SMN1基因中一段名为第7外显子的缺失。外显子是基因中用于生成蛋白质指令的片段。针对性检测会检查特定的基因变化，因此，家人的病历中即便已有其他基因检测结果，也不代表做过SMA检测。
由渤健运营的韩国SMA信息服务平台Together in SMA在其SMA诊断指南中指出，韩国的新生儿筛查不包括这一疾病。该指南介绍，可通过血样进行分子基因检测，以识别SMN1基因变化并评估SMN2拷贝数。
SMN2是一种与SMN1密切相关的基因，能够产生少量有用的存活运动神经元蛋白。SMN2拷贝数较多可以部分弥补SMN1功能异常，这有助于解释患者病情严重程度为何各不相同。医生会结合患儿的检查情况和其他发现来参考检测结果。
该指南称，根据不同机构的情况，SMN基因缺失检测结果通常需要三至四周。C通过诊断支持项目四天就拿到了结果。若要建立全国筛查体系，实验室的检测速度和能否及时预约专科医生都很重要。
肌张力降低，有时也被称为肌肉松软，可能是早期迹象。这种表现可能由多种遗传疾病引起，因此，婴儿出现无力时，及时获得适当检测十分重要。
韩国研究为筛查提供数据依据
一项发表于《实验室医学年鉴》的研究检测了1,581份匿名韩国新生儿脐带血样本。研究的韩国携带者频率研究发现29名SMA携带者，占1.83%，约每55名新生儿中有1名。没有样本出现两份SMN1拷贝均缺失的情况。
SMA通常以常染色体隐性方式遗传。携带者一般有一份正常的SMN1拷贝和一份异常拷贝，但本人不会患病。若父母双方都是携带者，每次怀孕时，孩子通常有四分之一的概率分别从父母处遗传到一份异常拷贝。
研究人员估算，由SMN1基因缺失导致的SMA发病率为每11,815名新生儿中约1例。以韩国2017年的357,771名新生儿为基数，他们估计每年约有30名患病婴儿。李教授目前用于规划的估算值是每年约25名新增SMA患者。
若将研究估算的发病率应用于李教授提出的筛查能力规划人数，即每年25万名新生儿，预计每年约有21名婴儿患有由SMN1基因缺失导致的SMA。计算方法为250,000除以11,815。这有助于同时估算检测规模和患病儿童数量。
研究还指出，其实验室方法多重连接探针扩增（MLPA）存在局限。该方法用于统计基因拷贝数，可能漏检某些小型基因变化，也可能漏掉一条染色体上有两份SMN1拷贝、另一条染色体上没有拷贝的携带者。因此，作者认为携带者频率可能被低估。规划筛查服务时，需要明确一套后续调查流程，以应对症状或家族史所提示的风险。
其他类型SMA的诊断可能要花数年
江南世福兰斯医院的研究人员考察了诊断问题的另一面：症状通常比1型出现得更晚的II型和III型SMA患者。他们发表于《延世医学杂志》的诊断历程研究回顾了38名患者的病例记录，时间跨度为2000年1月至2023年9月。
从出现症状到确诊的中位延迟时间为19.6年。29名III型患者的中位延迟时间为21年，9名II型患者则为3年。研究来自一家神经科诊室，主要接诊成年患者，其中包括症状出现较晚或表现不典型的人。
约三分之二的患者最初被诊断为其他疾病。III型患者常被认为患有肌营养不良症，II型患者最初则常被诊断为发育迟缓。在确认SMA之前，92%的患者接受了针极肌电图检查，用于记录肌肉电活动；58%接受了肌肉活检；53%接受了肌营养不良症基因检测。
这38名患者最终均被发现存在SMN1基因第7和第8外显子缺失。作者指出，SMN1检测可及性扩大，以及韩国于2019年引入诺西那生后相关关注度提高，使更多症状不典型或发病较晚的患者得以确诊。这些发现还提示，除新生儿筛查外，还需要提高对已有不明原因无力症状者的识别能力，并开展针对性检测。
比利时展示地区筛查如何扩展
比利时鲁汶大学医院的儿科神经科医生Liesbeth De Waele介绍了一种分阶段推进的做法，与李教授为韩国提出的方案相似。比利时南部于2019年开始开展SMA新生儿筛查，并于2022年12月将筛查扩展至全国。
De Waele说，比利时参考了世界卫生组织的Wilson-Jungner筛查标准。这些标准提出了一些实际问题：疾病是否严重、是否能够检测、是否有有效的治疗和护理手段，以及预期收益是否值得投入所需资源。比利时还考察了公众接受程度，以及症状出现前治疗的价值。
De Waele介绍，在世界肌肉学会公布的一项比利时南北地区对比中，症状出现前接受治疗的儿童运动功能结局更好。她还介绍了生活质量和经济评估方面的益处。由于两地开始筛查的时间不同，研究人员得以在筛查逐步扩大的过程中，对同一国家内的医疗服务进行比较。
比利时仍需建设实验室能力。De Waele指出，基因检测基础设施和设备都是实际挑战。许多成熟的新生儿检测项目测量激素、酶或其他物质；SMA检测则需要基因分析，以及执行检测所需的人员和设备。
她建议韩国研究已开展筛查的地区和国家，并安排好确诊后立即采取的措施。筛查结果呈阳性后，应及时进行确认并作出治疗决定，避免不必要的等待。
韩国已有政策提案
韩国罕见病协会于2024年7月22日公布了SMA筛查白皮书，该文件由韩国儿童神经学会和韩国新生儿筛查学会共同编制。白皮书建议开展新生儿筛查，以便尽早诊断并治疗这种会造成不可逆损伤的疾病。
李教授建议在不同地区和医疗机构开展试点项目，建立每年为约25万名新生儿筛查所需的资源。这项工作也可以为法律法规调整提供依据。目前尚未公布全国实施时间表。
她建议以大邱和庆尚北道为基础，建立地区性SMA诊断、研究和护理网络。庆北大学医院已经是地区罕见病中心和神经肌肉疾病中心。
李教授希望建立转诊系统，将筛查发现的婴儿直接转至专科医生，并为产科医生、妇科医生和行政人员提供培训。目前，家庭往往要跑几家当地医院才能找到她的团队。地区网络旨在以明确的检测、确诊和护理流程，取代这种自行寻找的过程。
治疗报销也需要长期支持
佐尔根斯玛于2022年8月在韩国纳入报销范围。根据一项将支付安排与治疗结果挂钩的协议，治疗效果必须每六个月评估并上报一次，为期五年。负责管理5名接受该药治疗患者的李教授说，这项工作需要专科医生、协调员和行政人员，也给首都圈以外的医院带来尤其大的压力。
李教授呼吁建立一个覆盖多种罕见病和疗法的全国登记系统，以整合随访工作：
“与其为每种罕见病和每种治疗分别维持一套长期报告系统，我们需要建立一个全国性综合登记系统，自动评估患者的临床进展和治疗效果。”她说。
李教授说，包括SMN2有3份拷贝的患者在内，一些早期接受治疗的儿童几乎可以正常发育。治疗结果也取决于疾病严重程度、基因拷贝数和治疗时机。随着患者成长，有些人仍需要肌肉骨骼护理和其他支持。
这对双胞胎的好转让治疗益处变得具体可见。他们治疗前的评分不同，也说明了李教授为何希望将诊断时间提前到接近出生时。对家庭而言，有效的体系应将筛查、快速确诊、获得治疗和持续护理衔接起来，减少家人在寻找答案时所花的时间，避免孩子的肌肉持续变弱。
要点
- 韩国尚未将SMA纳入常规新生儿筛查，但已有治疗手段。
- 双胞胎B和C分别在出生68天和76天时接受佐尔根斯玛治疗，两人的运动功能均有所改善。
- 一项韩国研究在1,581份新生儿样本中发现29名携带者，约每55人中有1名。
- 2024年7月发布的白皮书建议开展SMA新生儿筛查；李教授提议进行地区试点并直接转诊至专科医生。
- 比利时于2022年12月将地区性SMA筛查扩展至全国。
- 李教授还希望建立全国综合登记系统，以减轻追踪治疗结果的负担。
