日本考虑就试验数据和肝损伤采取行动
日本厚生劳动省于2026年10月21日表示，Kissei Pharmaceutical Co. 为获得血管炎药物Tavneos的审批而提交的文件可能存在可靠性问题。这使该药临床试验证据受到质疑，也为针对致命肝损伤的现有调查增添了新的关注点。
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厚生劳动省重申，要求医疗机构不要让新患者开始使用Tavneos。该部门计划在2026年底前决定是否采取行政措施，其中可能包括撤销该药的审批。
日本药品医疗器械综合机构发现，临床试验病例的评估曾以不恰当的方法重新进行。这类评估有助于判断患者在试验期间是否有所改善，以及药物是否达到用于判定疗效的标准。
Tavneos的另一名称为阿伐可泮，于2022年6月在日本上市。其药品说明书已将肝功能障碍列为严重不良反应。Kissei于5月报告称，20名服用该药的患者因肝功能障碍死亡，但之后发现其中一例死亡另有原因。
日本此次审查汇集了两个会立即影响患者的问题：支持药物获批的证据是否可靠，以及治疗期间发生严重肝损伤的风险。类似担忧也已引发美国和欧洲监管机构的审查。
日本在审批证据中发现了什么
日本监管机构的调查结果涉及临床试验病例的评估方式，包括使用不恰当的方法重新评估病例。临床试验结果取决于一套一致的规则，用以判定治疗是否有效。重新评估病例可能改变监管机构据以权衡药物获益与风险的结果。
厚生劳动省尚未公布最终行政决定。该部门表示将在今年年底前作出决定，同时仍要求不要让新患者开始用药。
Kissei表示，公司正在向药品医疗器械综合机构提供必要信息，并继续与厚生劳动省协商。公司于5月15日开始敦促医务人员不要给新患者开具Tavneos。
对于已经服用该药的患者，Kissei要求医务人员说明肝脏风险，并判断是否应继续治疗。因此，现有患者当下应采取的实际措施是与主治医生共同评估治疗方案。
日本安全性数据的变化
截至4月27日，日本估计已有8,503名患者接受过Tavneos治疗。到5月发布公告时，Kissei报告了22例胆管消失综合征。这是一种严重疾病，会损伤肝脏内负责输送胆汁的小通道。
最初报告的20例死亡中，有13例与该病相关。22例胆管消失综合征中，有20例在开始治疗后的三个月内发病，表明报告的多数伤害发生在治疗早期。
Kissei于5月1日将胆管消失综合征列入药品说明书所列的严重不良反应。之后确认20例死亡中的一例另有死因，修正了此前的死亡病例统计；该公司此前还表示，部分病例无法确定与Tavneos存在因果关系。
在5月15日的声明中，持有该药美国权益的安进公司将日本报告描述为：在接受治疗的8,500多名患者中，出现20例严重肝损伤致死病例。公司表示，部分病例与该药的因果关系尚不明确。
安进还在声明中说明了美国的情况：
在美国接受TAVNEOS治疗的8,000多名患者中，目前没有已知的与严重肝损伤（包括胆管消失综合征，VBDS）相关的死亡病例。
这份声明反映的是公司5月时的立场。日本厚生劳动省10月的公告补充了此后对一例死亡病例的重新归因，以及对审批文件的担忧。
FDA在肝损伤审查中发现了什么
美国食品药品监督管理局在其3月31日的安全通报中列出了详细的安全性调查结果。该机构审查截至2024年10月9日记录的病例后，发现76例药物性肝损伤，有合理证据表明其与阿伐可泮存在因果关系。
其中74例造成严重后果，包括54例住院和8例死亡。日本占76例中的66例，约为87%；美国有5例，欧洲有4例，加拿大有1例。
FDA报告的8例死亡来自对截至2024年10月病例的审查；Kissei最初报告的20例死亡则涉及之后报告的日本病例。两组数字涵盖不同的报告时段和病例群体。
在有发病时间信息的73例病例中，开始服用阿伐可泮至发生肝损伤的中位间隔为46天。最短为22天，最长为140天。中位数为46天，意味着一半病例发病更早，另一半更晚。
FDA的调查结果来自申请人的全球安全数据库、已发表的医学文献以及该机构的不良事件报告数据库。该机构表示，致命性肝损伤和胆管消失综合征构成新的安全性担忧，尽管临床试验期间已发现肝毒性，并将其列入药品说明书。
胆管受损为何可能造成严重后果
胆管消失综合征是指肝内胆管逐渐遭到破坏并消失。胆汁是一种帮助人体消化脂肪并排出某些废物的液体。胆汁流动受阻或减少时，本应排出肝脏的物质可能在体内积聚。
FDA确认了7例经活检证实的胆管消失综合征。活检是指取少量组织样本进行检查的操作。7名患者全部住院，其中3人死亡。病例中有6例来自日本，1例来自加拿大。
这7例病例也计入FDA发现的76例肝损伤病例。这个较小病例组的肝损伤发病时间中位数同样为46天，病例在开始治疗后的33至59天内发病。
该机构警告称，这种病症可能造成永久性肝损伤。患者还可能出现皮肤或眼睛发黄、瘙痒和疲倦等症状。这些症状值得重视，因为肝损伤最初可能表现为患者容易误以为是疾病本身或日常疲劳所致的变化。
患者和临床医生接到的建议
FDA建议，在Tavneos治疗的第一个月内每两周进行一次肝功能检查，之后五个月每月检查一次，此后视临床需要检查。这些血液检查用于测量可能提示肝细胞损伤或胆汁流动异常的指标。
FDA要求临床医生，如果肝酶ALT或AST超过正常上限的三倍，或碱性磷酸酶超过正常上限的两倍，应立即停用Tavneos、评估患者情况并考虑替代疗法。若患者出现胆汁流动受阻的症状，如黄疸或瘙痒，也应采取同样措施。
FDA表示，若患者的异常检查结果或症状没有改善，应转诊至肝病专科医生。
该机构建议患者如出现异常疲倦、恶心、呕吐、异常瘙痒、粪便颜色变浅、皮肤或眼睛发黄、尿色变深、腹部肿胀或右上腹疼痛，应立即联系医务人员。该机构还要求患者与临床医生讨论是否继续服用Tavneos，或改用其他治疗方法。
日本的要求针对的是避免开出新处方，而现有患者是否继续治疗，则需要评估其治疗情况和肝脏风险。基础疾病本身也可能损害重要器官，因此在调整用药期间持续接受医疗照护至关重要。
Tavneos为何用于治疗严重疾病
Tavneos用于治疗重症活动性抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎，通常简称ANCA相关性血管炎。这是一组罕见疾病，患者的免疫系统会攻击血管，引发炎症并可能损害器官。
FDA于2021年10月7日批准Tavneos用于治疗成人肉芽肿性多血管炎或显微镜下多血管炎，这两种疾病都属于该病范畴。在美国，该药与糖皮质激素及其他标准疗法联合使用。糖皮质激素是用于减轻炎症和抑制免疫活动的药物。
FDA指出，Tavneos不能替代糖皮质激素。因此，患者可能会在治疗方案中同时使用多种药物，而不是只服用Tavneos。
安进在5月的声明中为该药的疗效及其获益风险平衡辩护。公司表示，自2021年获批以来，美国处方信息中一直包含严重肝损伤警示和肝功能监测指引。监管机构目前正在审查该药上市后的安全性情况，以及用于支持其获批的证据。
监管审查的进展
日本10月的公告是在数月来针对该药临床试验证据和肝脏风险采取行动之后发布的。多个司法辖区的主要进展如下：
- 2026年1月30日：欧洲药品管理局在担忧一项后期临床试验数据完整性问题后，启动审查。
- 3月31日：FDA发布严重肝损伤安全通报，其中包括致死病例和胆管消失综合征。
- 4月27日：FDA药品评价与研究中心提议撤销该药在美国的审批，理由是其疗效未获证实，且审批申请中存在重大不准确陈述。
- 5月1日：Kissei将胆管消失综合征列入日本版药品说明书。
- 5月15日：Kissei开始敦促临床医生不要让新患者开始使用Tavneos。
- 10月21日：日本厚生劳动省宣布对审批文件可靠性的担忧，并重申不要让新患者开始用药的要求。
美国提出的撤销审批建议和日本可能采取的撤销措施，都是仍在考虑中的监管行动。日本厚生劳动省已将2026年底定为决定行政应对措施的期限。
哪些公司负责这款药物
总部位于长野县松本市的Kissei于2017年从Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma获得Tavneos在日本的独家权益。Vifor于2016年从开发商ChemoCentryx获得该药在部分市场的商业权益。
安进于2022年收购ChemoCentryx，并持有该药在美国的权益。安进在5月的声明中表示，美国以外地区与监管机构、临床医生和患者的沟通由持有相应地区权益的公司负责。
Tavneos是Kissei的重要产品。该公司在2025财年从这款药物获得115.2亿日元销售额，总销售额为974.1亿日元。按此计算，Tavneos约占其销售额的11.8%，接近每8日元销售额中就有1日元来自该药。
Kissei于5月表示，公司正在评估此事对经营业绩的影响。对于患者和医疗机构而言，当下的重点是遵守厚生劳动省关于避免新患者开始治疗的要求，审慎评估现有患者的治疗情况，并关注预计年底前作出的监管决定。
要点
- 日本发现Tavneos审批文件存在可靠性问题，包括以不恰当方式重新评估临床试验病例。
- 厚生劳动省重申避免让新患者开始用药的要求，并计划在2026年底前作出决定，其中可能包括撤销审批。
- Kissei最初报告了20例涉及肝功能障碍的死亡病例，之后确认其中一例死因另有原因。
- FDA发现截至2024年10月共有76例肝损伤病例，包括8例死亡；其中66例来自日本。
- 严重胆管损伤和肝损伤往往在治疗早期出现，因此需要密切监测，并及时评估相关症状。
- 欧洲对临床试验数据的审查，以及美国提出的撤销审批建议，进一步加剧了该药的监管不确定性。
