一种蛋白质清除途径提供了新的研究靶点
名古屋大学及其合作机构的研究人员发现了一种帮助细胞分解TDP-43的途径。许多肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者体内都会异常积聚这种蛋白质。这一发现为应对与控制运动的神经细胞死亡相关的某一过程提供了可能的方向。
这项研究题为《在ALS模型中，TBK1通过IFNβ-免疫蛋白酶体途径清除易聚集的单体TDP-43》，于2026年10月5日在《EMBO Reports》以开放获取形式发表，DOI为10.1038/s44319-026-00953-8。作者包括Shohei Sakai、Kotaro Oiwa、Yohei Iguchi、Seiji Watanabe、Masahisa Katsuno和Koji Yamanaka。
这一途径涉及一种名为TBK1的蛋白质、一种名为干扰素β（IFNβ）的免疫信使，以及称为免疫蛋白酶体的细胞机制。研究人员发现，TDP-43与TBK1相互作用后会激活TBK1。随后，活化的TBK1通过IFNβ发挥作用，诱导免疫蛋白酶体分解并清除TDP-43。
研究团队认为，ALS患者体内这种清除系统可能运作不佳，导致蛋白质不断积聚。弄清这一过程在哪个环节失灵，或许有助于研究人员找到增强细胞自身清除有害物质能力的方法。
名古屋大学2024年1月10日发表的另一项研究发现了涉及一种名为IKKβ的酶的途径。该研究显示，这种酶能够促进细胞质中异常TDP-43的分解，同时不影响细胞核中的正常TDP-43。
这两项发现为研究人员提供了不同的研究路径，聚焦于同一个问题：如何清除有害的TDP-43，同时保留这种蛋白质的正常功能。TBK1研究关注的是一种能激活蛋白质清除机制的免疫信号通路；IKKβ研究则描述了一种有助于将TDP-43引向分解过程的化学修饰。
对患者及其家属而言，这项发现目前的意义在于提供了新的研究方向。上述任一途径能否转化为安全疗法、减缓患者的ALS进展，以及何时可能启动人体试验，目前都尚无定论。
TDP-43为何与ALS有关
ALS是一种进行性疾病，会导致运动神经元死亡。运动神经元是向肌肉发送指令的神经细胞。随着这些指令逐渐消失，肌肉会变得无力并萎缩，行动也会越来越困难。病情最终可能影响负责吞咽和呼吸的肌肉。
正常情况下，TDP-43主要在细胞核内发挥作用。细胞核是储存细胞遗传物质的区域。TDP-43有助于处理RNA，即参与传递和处理遗传指令的分子。因此，细胞需要有足够的功能正常的这种蛋白质。
在ALS患者体内，TDP-43可能离开细胞核，在细胞质中积聚。细胞质是细胞内细胞核以外的部分。在那里，TDP-43可能形成聚集体，也就是团块。这些异常沉积物被认为是运动神经元受损的重要原因。
名古屋大学2024年的研究公告指出，散发性ALS占病例的90%以上。“散发性”是指疾病发生时没有明显的家族遗传模式。校方表示，这种类型的病因仍不明确，现有疗法也未能充分抑制病情进展。
因此，治疗的难点并非简单地降低全身各处的TDP-43含量。研究人员希望在限制有害积聚的同时，保护细胞赖以正常运作的蛋白质。
TBK1如何启动清除过程
TBK1处于这一新发现途径的上游。研究人员发现，TBK1与TDP-43相互作用时会被激活，从而将这种蛋白质的存在与一种有助于清除它的反应联系起来。
活化的TBK1通过IFNβ发挥作用。IFNβ是一种细胞因子。细胞因子是帮助细胞相互沟通并协调反应的信使蛋白质。在这一途径中，IFNβ有助于诱导免疫蛋白酶体。
蛋白酶体是一种能将蛋白质分解成较小片段的分子机器。细胞利用这种机器清除不再需要或已经受损的蛋白质。免疫蛋白酶体是一种特殊形式，与免疫反应有关。
研究人员描述的过程将这些功能串联起来：TDP-43与TBK1相互作用，TBK1被激活，IFNβ传递信号，免疫蛋白酶体则帮助分解TDP-43。因此，与有害积聚相关的蛋白质，也可能参与激活清除自身的途径。
这项研究追踪了从TBK1、STING、IRF3、IFNβ和JAK/STAT到免疫蛋白酶体的信号传导过程。该途径能清除易聚集的单体TDP-43，也就是由单个蛋白质分子构成的形式；这一过程独立于另一种细胞清除机制——自噬。作者写道：“在这里，我们发现TBK1-IFNβ-免疫蛋白酶体轴是一种新的、独立于自噬的蛋白质稳态途径，可调节TDP-43的清除。”
研究包括神经元细胞实验、由诱导多能干细胞分化而来的人类下运动神经元实验，也检查了ALS患者的脊髓运动神经元，并在缺失一个Tbk1基因拷贝的SOD1G93A ALS模型小鼠中开展实验。IFNβ降低了干细胞来源的运动神经元中的单体TDP-43。在患者组织中，出现TDP-43病理改变的脊髓运动神经元，其IFNβ受体表达减少。在小鼠中，删除一个Tbk1基因拷贝会损害免疫蛋白酶体的诱导，并增加脊髓中带有泛素标记的蛋白质积聚。
研究人员认为，这一系统运作不足可能导致ALS患者体内TDP-43异常积聚。这为后续研究提供了明确方向：查明信号链中的哪个环节失灵，以及能否恢复其活性。
此前的IKKβ研究发现了什么
名古屋大学医学院研究生院的Masahisa Katsuno教授和Yohei Iguchi讲师领导了另一项关于IKKβ的研究，Iguchi为第一作者。研究结果于2024年1月10日发表在《Journal of Cell Biology》上。
该校发布的IKKβ研究公告介绍了一种能选择性促进细胞质中TDP-43分解的酶。论文题为《IκB激酶磷酸化细胞质中的TDP-43并促进其经蛋白酶体降解》，DOI为10.1083/jcb.202302048。
IKKβ是一种激酶，即能够在蛋白质上添加磷酸基团的一类酶。这一过程称为磷酸化，可改变蛋白质的行为、位置，或细胞内其他机制处理它的方式。
研究团队发现，IKKβ会修饰TDP-43，尤其是在Ser92位点。这个名称指的是位于蛋白质第92位的丝氨酸；丝氨酸是构成蛋白质的氨基酸之一。在这一位点发生修饰会促进TDP-43经蛋白酶体分解。
修饰发生的位置很重要。此前已知，ALS患者体内的异常TDP-43在其羧基端附近带有过多磷酸基团。羧基端是蛋白质的一端。研究人员发现，其他位置的磷酸化也发挥作用，尤其是更靠近另一端的Ser92位点。
磷酸化发生的位置不同，产生的效果也可能不同。在这项研究中，这种修饰与TDP-43加速清除有关，为研究人员提供了一个具体的分子步骤供进一步研究。
减少损伤的同时保留有用的蛋白质
据名古屋大学介绍，IKKβ在引导细胞质中的病理性TDP-43降解的同时，不会影响细胞核内正常TDP-43的功能。这种选择性解决了一个核心难题：这种蛋白质既是细胞正常活动所必需的，又与疾病有关。
研究人员还在小鼠海马神经细胞中测试了这一作用。海马是参与学习和记忆的大脑区域。结果发现，IKKβ减少了TDP-43聚集，并减轻了与这些聚集体有关的损伤。
这一组合结果很重要：实验中团块减少的同时，神经细胞受损也有所减轻。因此，研究不仅考察了积聚蛋白质的数量，也研究了这种积聚造成的生物学后果。
实验使用的是海马神经元，而ALS主要损害运动神经元。下一步的研究挑战是弄清这种保护作用如何在受ALS直接影响的细胞中发挥作用，以及如何在活体内维持这种作用。
脊髓组织揭示了什么
IKKβ研究团队制备了一种抗体，专门识别经Ser92位点磷酸化的TDP-43。抗体可作为高度特异的检测工具，帮助研究人员在显微镜下定位组织中的特定蛋白质或化学修饰。
研究人员将这种抗体用于ALS患者的脊髓组织后，发现运动神经元内的一些聚集体被染色。这表明，实验中发现的Ser92修饰也存在于人类疾病组织中。
校方认为，这一发现提示，ALS患者体内可能已经在一定程度上存在主动分解TDP-43的机制，但其活性可能太弱，无法跟上疾病进程。
TBK1研究通过另一条途径提出了相关可能性：细胞或许具备清除TDP-43的机制，但未能充分激活或维持这些机制。这两个研究方向都关注蛋白质积聚与细胞清除能力之间的平衡。
为何需要谨慎研究免疫信号
TBK1、IFNβ和免疫蛋白酶体将新发现的清除途径与免疫活动联系起来。IKKβ研究也涉及一种具有已知免疫功能的酶，不过研究报告的IKKβ对TDP-43的作用途径有所不同。
IKKβ通常与另一种激酶IKKα以及一种名为NEMO的辅助蛋白组成复合物。这个复合物调节NF-κB信号系统，该系统参与免疫反应、炎症及其他细胞活动。名古屋团队研究了IKKβ在ALS中的一种此前尚未研究的作用。
这些蛋白质还承担其他功能，因此精准干预是实际应用中的重要考量。旨在改善TDP-43清除的疗法，需要兼顾靶向蛋白质所承担的其他任务。研究人员还需要确定多大的活性才有益，以及哪些细胞需要这种活性。
这些研究明确提出了值得深入探究的生物学过程：激活TBK1和IFNβ通路、诱导免疫蛋白酶体，以及IKKβ对TDP-43的Ser92位点进行修饰。ALS研究的共同目标是增强蛋白质清除能力，以保护脆弱的神经元，同时保留细胞的正常功能。
要点
- 名古屋大学研究人员发现了一条将TBK1、IFNβ和免疫蛋白酶体与TDP-43清除联系起来的途径。
- 研究团队认为，这一途径活性不足可能导致ALS患者体内蛋白质积聚。
- 另一项于2024年1月10日发表的研究发现，IKKβ通过修饰TDP-43，尤其是其Ser92位点，促进其分解。
- IKKβ选择性作用于细胞质中的TDP-43，不影响细胞核内的正常TDP-43。
- 小鼠海马神经元实验显示，蛋白质聚集和细胞损伤均有所减少。
- ALS患者的脊髓组织中，有些聚集体带有Ser92位点修饰。
- 要将这些发现转化为疗法，还需进一步研究其有效性、给药方式和安全性。
