一种实验性疗法瞄准肿瘤周围的液体
新加坡科学家分析了涵盖21种原发癌症类型的397份样本，发现两种有助于癌症在腹膜生长的蛋白质，并据此研发出一种名为E8的实验性纳米抗体。对10名患者组织样本进行的测试发现，约70%的肿瘤细胞被消除，为开发一种面向治疗选择有限患者的疗法提供了初步依据。
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这项研究针对的是腹膜转移，即癌症从胃、结肠或卵巢等器官扩散至腹膜，也就是覆盖腹腔的膜。研究团队表示，患有这种晚期病症的患者平均生存期不到九个月。
E8仍处于研发阶段。团队希望在五年内启动人体试验；其对人体的安全性、有效性以及是否有助于延长生存期，仍有待确定。
新加坡国立癌症中心牵头开展这项合作，参与方包括新加坡科技研究局分子与细胞生物学研究所、新加坡中央医院，以及新加坡国立大学杨潞龄医学院。研究结果于9月发表在《Molecular Cancer》期刊上。
腹腔积液为何成为治疗靶点
腹水，即腹部异常积液，是癌症扩散至腹膜后的典型表现。积液会逐渐增多并引发疼痛，其中还含有帮助癌细胞存活和生长的物质，因此它是疾病进程的一部分，而不只是令人困扰的症状。
新加坡研究人员于2016年开始研究癌症向腹膜扩散的过程。他们的研究逐渐将注意力转向肿瘤周围的环境，包括浸润肿瘤的液体。
该研究的资深作者、新加坡中央医院及新加坡国立癌症中心肉瘤、腹膜及罕见肿瘤科主任Johnny Ong解释了这一研究思路：
“由此，我们获得了概念验证，证明可以通过靶向积液而非肿瘤细胞，来阻止肿瘤生长或扩散。我们的设想是在积液中加入‘药剂’，阻断癌细胞的生长能力，”他说。
这一思路的实际目标，是切断癌细胞从周围环境获得的支持。肿瘤要持续生长，所需的不只是恶性细胞。附近液体中的物质也能帮助肿瘤维持生长，为研究人员提供了另一个干预方向。
从397份样本中发现两种蛋白质
研究团队运用分子分析技术，检查数据集中样本的蛋白质和生物学通路。分子分析是测量样本中的生物成分，以了解哪些过程处于活跃状态，以及哪些成分可能成为药物靶点。
研究发现，PAI-1和S100A10是腹水中推动肿瘤发展的两种关键因子。蛋白质在细胞内外承担多种功能。在这项研究中，找到支持癌症生长的蛋白质，为科学家提供了具体的研究靶点。
随后，研究人员从这两种蛋白质中选定一种，作为实验性纳米抗体的靶点。E8旨在阻断一种参与支持癌症生长的特定蛋白质，而不是像传统化疗那样广泛攻击快速分裂的细胞。
数据集涵盖21种原发癌症类型，也反映出腹膜转移的一个重要特点：起源于不同器官的癌症最终可能扩散至同一个腹腔空间。研究这一共同环境，让团队得以跨越起源不同的癌症，寻找其生长机制。
E8在早期测试中的表现
纳米抗体是一种经过工程化改造、能够识别特定靶点的小型抗体片段。抗体通过与特定分子结合发挥作用；研究人员可以利用这一特性干扰蛋白质的活性。E8将这一方法用于一种与腹腔积液中肿瘤生长有关的蛋白质。
科学家在三种系统中测试了这一疗法：实验室培养的癌细胞、动物模型，以及保存在透明质酸水凝胶中的晚期腹腔癌患者样本。水凝胶是一种果冻状含水材料，可在实验中支撑组织。
人体组织测试使用了10名患者的样本，结果发现约70%的肿瘤细胞被消除。这一结果反映的是实验样本中的细胞情况。下一阶段需要在患者中开展测试，以评估人体对治疗的反应。
Ong介绍了这项疗法在三种实验系统中的表现：
“在这三种系统中，这种疗法都有效抑制了肿瘤生长，且毒性很小，”他说。
团队预计，针对特定蛋白质的疗法副作用会少于传统化疗。早期毒性测试结果支持继续研发，而临床试验将评估其对人体的影响。对患者而言，研究人员希望这能成为另一种控制癌症的方式，同时减轻治疗负担。
许多患者无法接受强化治疗
Ong称，腹腔热灌注化疗（通常简称HIPEC）是目前治疗这种病症的最佳方法。该疗法结合手术切除可见肿瘤，并将加热后的化疗药物注入腹腔，以攻击残余癌细胞。
他说，通常有十分之九的患者不适合接受这种治疗。换言之，一般只有约十分之一的患者适合，绝大多数患者需要其他选择。
E8的研发正是为了填补这一治疗空缺，目标是为治疗选择有限的患者提供靶向疗法，并有望减少他们对反复化疗的依赖。它将如何与现有疗法配合，取决于临床研发结果。
这种疾病的规模凸显了这一治疗空缺的重要性。Ong表示，全球每年确诊的腹膜癌病例超过120万例；约70%的卵巢癌、40%的胃癌和30%的结直肠癌患者会在某个阶段发生腹膜转移。
一名患者的经历凸显了增加治疗选择的必要性
76岁的退休会计师Yeow Ser Kiang于2017年确诊为三期卵巢癌。她接受了子宫和卵巢切除手术，随后进行了10个月的化疗。
癌症后来复发并扩散至腹膜。此后，她又接受了数次手术和多轮化疗，体现出疾病复发后，治疗可能反复成为患者生活的一部分。
Yeow为研究第二阶段捐献了腹水。她的参与将实验室研究直接与研究人员试图了解并加以靶向的积液联系起来。
患者捐献的样本使科学家能够研究疾病本身的材料。在这个项目中，腹水帮助研究人员了解腹腔肿瘤生长的周围环境，而保存下来的癌组织则提供了另一种测试实验性疗法的条件。
从2016年启动研究到计划开展人体测试
团队目前正推进临床级研发，为可能用于人体研究做好准备。这一阶段将实验室研究与适用于临床试验的产品衔接起来。
Ong表示，研究人员希望在五年内启动首次人体试验。他称，这种纳米抗体是团队为治疗选择有限的患者研发疗法时的首选候选药物。
主要进展节点如下：
- 2016年：团队开始研究癌症向腹膜扩散的机制。
- 2017年：Yeow确诊为三期卵巢癌；此后她为研究捐献了腹水。
- 9月：研究结果发表在《Molecular Cancer》期刊上。
- 下一阶段：推进临床级研发，目标是在五年内启动首次人体试验。
这项试验旨在研究疗法对患者的安全性和有效性。试验结果将决定令人鼓舞的实验室发现能否转化为有助于腹膜转移患者的疗法。
这项发现可能为患者带来哪些改变
新加坡国立大学杨潞龄医学院外科系教授Jimmy So称，这项发现令人鼓舞，因为它有望为腹腔癌症的一种常见且往往致命的并发症带来治疗方法。
So表达了对患者的期望：
我们希望这项研究最终能转化为更好的治疗选择，并为面临这一棘手病症的患者带来新的希望。
这项研究将问题的两个方面结合起来：找出腹腔积液中哪些因素有助于肿瘤生长，并研发一种旨在阻断这一过程的药物。397份样本帮助研究人员找到靶点；三种实验系统则让团队得以测试拟议疗法。
对于面临反复手术或化疗的患者，目标十分明确：增加一种治疗选择，在控制肿瘤生长的同时减少有害影响。E8已取得早期实验进展，按计划进入人体测试将是朝这一目标迈出的下一步。
要点
- 新加坡研究人员研发了实验性纳米抗体E8，靶向腹腔积液中一种支持癌症生长的蛋白质。
- 对涵盖21种原发癌症类型的397份样本进行分析后，研究人员发现PAI-1和S100A10是推动肿瘤生长的关键因子。
- 对10名患者组织样本进行的测试发现，约70%的肿瘤细胞被消除。
- 研究团队表示，这种疗法在实验室培养的细胞、动物模型和保存的人体组织中均能抑制肿瘤生长，且毒性很小。
- 据Johnny Ong介绍，通常有十分之九的患者不适合接受手术联合腹腔热灌注化疗。
- 研究人员希望在五年内启动首次人体试验。
