古老基因在大脑发育中的作用不断变化
在一项探究灵长类大脑如何变得更大、褶皱更多的实验中，调控序列中的一个 DNA 碱基帮助提高了一种古老基因的活性。中国科学院昆明动物研究所雷磊带领的研究团队发现，CCNB1IP1 是这一过程的参与因素，将基因调控变化与神经元生成细胞的加速生长联系起来。
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研究团队与国际合作者开展研究，发现 CCNB1IP1 在猕猴中的表达量高于树鼩和狨猴，在人类中则最高。随后，实验追踪了一条可能的因果链：调控活性增强使基因表达增加，该基因加快了细胞分裂周期的一个阶段，神经祖细胞因此更快增殖。一些基因改造小鼠的正常光滑大脑皮层出现了褶皱。
这项发表于《自然·遗传学》的研究拓展了关于大脑演化的一种解释。以往的研究往往聚焦于人类谱系中新获得的基因。CCNB1IP1 是一种在哺乳动物中保守存在的古老基因。研究提示，改变这类基因的启动时机和活性强度，也可能促成灵长类新皮层逐渐扩张。
这一区别很重要。基因不必首次出现，才能在发育过程中承担更重要的作用。附近控制基因活性的 DNA 发生变化，可以改变细胞产生该基因蛋白质的数量，进而影响大脑发育期间生成的细胞数量和类型。
比较五个物种的发育中大脑
研究人员比较了小鼠、树鼩、狨猴、猕猴和人类胚胎大脑皮层不同层中的转录组数据。转录组分析测量活跃基因产生的 RNA，使研究人员能够比较不同组织和物种中的基因表达模式。
研究人员将树鼩作为外群，即灵长类群体之外的近缘物种，以帮助判断某些特征是否早于灵长类演化出现。CCNB1IP1 在树鼩大脑中已经活跃，这支持了这样一种结论：它在大脑中的表达并非只在人类、甚至并非只在灵长类中出现。
不同物种之间的表达量并非逐一均匀上升。大脑皮层大体光滑的狨猴，其表达量与树鼩相近。大脑皮层有褶皱的猕猴表达量较高，人类则达到最高水平。研究人员还发现，该基因表达量与脑重及大脑皮层褶皱程度呈正相关。
带领团队开展研究的中国科学院昆明动物研究所研究员雷磊这样描述基因活性与大脑结构之间的关系：
这种古老基因的表达水平与大脑皮层褶皱程度密切相关，
这些比较揭示了一个演化模式，但仅凭相关性无法证明基因活性增强会导致大脑皮层变大或褶皱增多。因此，研究从物种比较进一步转向改变调控 DNA，并在发育中的细胞和小鼠中检验该基因的作用。
神经元生成细胞为何重要
研究聚焦于神经祖细胞群体，这些未成熟细胞会分裂并生成神经元。在小鼠大脑皮层中，神经元主要由脑室区的顶端祖细胞产生。脑室区是大脑发育过程中紧邻脑内液腔的区域，而小鼠大脑皮层通常保持光滑。
灵长类还有一个称为脑室下区的区域，其规模大得多。该区域含有基底祖细胞，这类细胞能够扩增自身群体并生成更多神经元。增加这类细胞的数量，是发育中的大脑皮层实现生长的一种途径。
研究将 CCNB1IP1 表达升高与基底祖细胞增殖增加及神经元生成增多联系起来。这为跨物种观察到的关联提供了细胞层面的解释：基因活性的变化可能改变可用于构建大脑皮层的细胞供应。
大脑皮层扩张与褶皱有关联，但两者不是可以互换的指标。褶皱使更大的大脑皮层表面积能够容纳在颅腔内。研究探讨了分子变化如何同时促进组织生长和褶皱形成，但并未证明该基因单独决定其中任何一种特征。
CRE1 充当调控开关
研究人员发现，一段名为 CRE1 的调控序列有助于提高 CCNB1IP1 的表达。这是一种顺式调控元件，意即它是一段 DNA 序列，能影响同一 DNA 分子上某个基因的活性，而不是编码蛋白质本身。
对该序列核心片段的比较显示，从树鼩到猴类和猿类，再到人类，其调控活性逐步增强。这一模式与 CCNB1IP1 表达量整体上升的趋势相符，因此研究关注点转向了该基因的调控机制，而不只是该基因是否存在。
核心序列中的一个位点尤其值得关注。人类序列在该位点含有 DNA 碱基 G，而黑猩猩和其他灵长类含有 A。将人类序列中的 G 替换为 A，会降低其调控活性；在黑猩猩序列中进行相反的替换，则会提高活性。
这两种方向相反的实验表明，这一单碱基差异会影响序列功能。预测和验证实验显示，这一变化改变了两种转录因子的结合情况。转录因子是附着在 DNA 上并帮助调控基因活性的蛋白质。
通过基因编辑删除整个调控序列，也会降低 CCNB1IP1 的表达。碱基替换和序列删除实验共同支持 CRE1 参与调控该基因表达强度。不过，这些结果并不能证明，人类的一处 DNA 变化解释了灵长类演化过程中积累的全部调控差异。
CCNB1IP1 如何加快细胞周期
CCNB1IP1 编码一种泛素连接酶，这类酶会给靶蛋白附加泛素标签。此类标签可将蛋白质送往细胞的清除机制进行降解。研究人员在此发现，CCNB1IP1 会促进一种参与细胞周期调控的转录因子降解。
其结果是神经祖细胞的 G1 期缩短。G1 期是细胞生长并为复制 DNA 做准备的阶段。缩短这一阶段可使祖细胞更快完成细胞分裂周期。
作者于 2024 年 12 月 9 日发布的CCNB1IP1 研究预印本特别指出，G1 期缩短会增加神经祖细胞数量。其摘要将这一机制与该基因表达量在演化过程中的上升，以及小鼠模型中的学习和记忆相关特征联系起来。
因此，研究提出的作用链条比“某个基因与脑大小有关”更具体：CCNB1IP1 活性增强会促进细胞周期调节因子降解，缩短细胞分裂前的准备阶段，并提高祖细胞增殖速度。更多祖细胞随后可生成更多神经元，为大脑皮层扩张提供一种可能机制。
部分基因改造小鼠出现大脑皮层褶皱
为检验该基因能否改变动物的大脑发育，研究团队采用条件性敲入方法，使小鼠的神经祖细胞表达人类版本的 CCNB1IP1。这种方法会将基因引入基因组，同时控制其在哪些细胞中活跃。
部分小鼠出现了大脑皮层褶皱，而小鼠大脑皮层通常外观光滑。研究人员还观察到局部脑回指数上升，这一指标用于衡量褶皱程度；此外，小鼠大脑皮层上层的神经元数量也有所增加。
“部分动物”与“所有动物”之间的区别很重要。这些结果表明，在实验条件下，这种干预能够产生褶皱；但并不意味着每只基因改造小鼠都出现了相同的解剖特征，也不意味着它们的大脑变得等同于灵长类大脑。
上层神经元数量增加也提供了超越可见褶皱的更多信息。这将解剖学结果与神经元生成变化联系起来，与此前有关祖细胞增殖的实验结果一致。这些发现共同增强了这样一种证据：CCNB1IP1 能影响大脑皮层发育，而不只是标示物种间的差异。
学习和记忆结果需要谨慎解读
据报道，基因改造小鼠在学习和记忆测试中的表现更好。预印本的表述更为谨慎，称该模型表现出与学习和记忆能力增强相关的特征。对实验的更全面描述则指出，小鼠在某些认知任务中表现不同，并表示还需进一步研究。
这些描述支持该基因对行为产生影响，但对这种影响的表述力度有所不同。这里没有提供具体分数、样本量或各项任务的详细情况，因此无法评估所报告改善的幅度和范围。在部分小鼠测试中表现更好，并不意味着这些动物获得了人类的认知能力。
大脑皮层褶皱本身并不能决定智力。这项研究将基因调控、细胞增殖、解剖结构和行为联系起来，但没有确定是哪一种发育变化导致了行为差异。要弄清这一点，还需要进一步研究神经连接以及发生变化的神经回路功能。
不断演进的解释与发表时间线
这项研究将一种古老基因纳入灵长类大脑皮层演化的潜在机制之中，但并未否定关于人类特有基因的研究发现。相反，它支持这样一种解释：新近演化出的基因与古老基因调控方式的变化都可能发挥作用。
这一差异与比较研究的结果相符。大脑皮层扩张发生在多个灵长类谱系中，而非只在人类谱系出现之后。调控系统在树鼩、猴类、猿类和人类中的活性存在差异，为研究这一更广泛的模式提供了一种途径。
发表记录也区分了最初的稿件和之后的期刊发表：
- 2024 年 12 月 9 日：预印本发布，DOI 为 10.1101/2024.12.08.627376。当时尚未经过同行评审。
- 之后发表：预印本页面记录显示，经同行评审的版本随后发表于《自然·遗传学》。
预印本发布时的状态不应与后续期刊论文的状态混为一谈。该研究的核心主张是，CCNB1IP1 表达变化可能促成了灵长类大脑的逐渐演化；这一结论的范围小于“找到人类智力的单一成因”。
仍待解答的问题
仍有若干问题尚未解决。CRE1 相关转录因子在灵长类大脑皮层发育过程中的因果作用，需要进一步检验。CCNB1IP1 对神经连接和特定认知功能的影响也有待深入研究。
这些发现可能为神经发育障碍研究提供线索，因为它们揭示了一种影响祖细胞分裂和神经元生成的机制。但这只是一个研究方向，并不意味着已经有了治疗方法、诊断检测，或证实该机制在某种特定障碍中发挥作用。
目前尚未公布下一项实验的日期或临床研究时间表。该研究的直接贡献是提供了一条将调控 DNA、基因表达、细胞分裂和大脑皮层解剖结构联系起来的证据链。这一机制对特定灵长类物种间差异的贡献有多大，仍有待确定。
要点
- 雷磊带领的研究团队将古老基因 CCNB1IP1 与灵长类大脑皮层扩张及褶皱联系起来。
- 该基因在树鼩和狨猴中的表达量相近，在猕猴中较高，在人类中最高。
- 调控序列 CRE1 控制该基因的表达，实验显示 A 到 G 的差异会影响其活性。
- CCNB1IP1 缩短了神经祖细胞的 G1 期，并增加其增殖。
- 部分基因改造小鼠出现大脑皮层褶皱，上层神经元数量也有所增加。
- 研究报告了学习和记忆方面的影响，但皮层褶皱本身并不能决定智力。
- 一篇预印本于 2024 年 12 月发布，之后研究发表于《自然·遗传学》。
