短时训练改变人工心肌
日本研究人员开发出一种方法，使由人类iPS细胞培养出的心脏组织表现得更像成年心肌：在初始培养两周后，连续三天每天施加一小时、50千帕的压力。经过训练的组织中心肌细胞排列更有序，能量生成能力更强，搏动特性也有所改善。将其移植到心肌梗死受损的大鼠体内后，四周后大鼠的心脏功能也得到改善。
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这项研究由理化学研究所、京都大学、东京大学和关西医科大学合作完成，研究结果于2026年7月24日公布。研究于7月23日在线发表于《干细胞报告》（Stem Cell Reports），日本时间为7月24日。核心发现是，短时压力训练的效果优于持续施压或更长时间的训练方案。
这项进展针对的是再生医学中长期存在的难题。科学家能够利用人类诱导多能干细胞（通常称为iPS细胞）制备会搏动的心肌，但所得肌肉往往更像胎儿组织。其收缩、能量利用以及对药物的反应都与成年心脏不同。
研究人员通过多项指标使人工组织更接近成年状态，同时也发现了重要局限。其对加快搏动的反应仍低于人类心肌的报告范围；由一名遗传性心脏病患者的细胞制成的组织，反应也较弱。眼下，这项技术有望成为更好的研究工具；要用于移植，还需要进一步开发和测试。
研究人员制备了什么
人类iPS细胞是经过重编程、能够发育成多种特化细胞的细胞。本研究中，团队利用它们制备心肌细胞和血管相关细胞，再将这些细胞与包括胶原蛋白在内的结构蛋白结合，制成工程化心脏组织（ECT）。
最终制成的是一种能够自主搏动的微型三维组织。心肌细胞构成其收缩装置。内皮细胞通常覆盖血管内壁，壁细胞则围绕血管壁；两者共同构成组织环境的其他部分。
在发表于《干细胞报告》的研究所述的一种制备样本中，心肌细胞占39.12%，内皮细胞占26.49%，壁细胞占12.81%。这些数据仅描述了受测样本；研究人员还考察了细胞组成差异如何影响组织对压力的反应。
理化学研究所访问高级研究员、论文通讯作者增本英俊与同事共同主导了这项研究，参与者包括理化学研究所团队主任木村航和东京大学项目副教授野村征太郎。研究期间，增本英俊还担任京都大学医院心血管外科特聘教授，并在关西医科大学任教授。
为何三次短时训练效果最佳
团队测试了压力的强度和施加时机。持续施加10或50千帕的周期性压力，未能提高心肌细胞的比例。随后，研究人员比较了间歇施加10、50和100千帕压力的效果，其中50千帕效果最佳。
50千帕约等于375毫米汞柱，这是血压常用的单位。东京大学医院的公告称，实验压力约为普通组织培养期间静水压的1,000至2,500倍。处理是在实验室压力系统中对组织进行的。
训练时长同样重要。连续八天每天施压，效果不如训练三天；同时，这种做法与更多细胞凋亡有关，即细胞发生程序性死亡的过程。在培养两周后开始训练，也比培养三周后开始反应更强。
增本在京都大学的公告中介绍了这一发现。他在一份由日文翻译的声明中说：
经过反复尝试，我们意外发现，短时间施加高压是效果最好的条件。仅训练三小时，人工心肌组织就发生了显著变化，这让整个研究团队都感到惊讶。
实验流程有助于说明这三小时是如何安排的：
- 最初两周：工程化组织先进行培养，之后才开始压力训练。
- 接下来的三天：每天对组织施加50千帕压力一小时，总刺激时间为三小时。
- 训练结束后：研究人员检查组织结构、代谢、基因活性和搏动情况，并测试了额外的培养步骤，以促进血管网络形成。
- 移植四周后：评估心肌梗死受损大鼠的心脏功能，以及移植的人类组织存活情况。
- 2026年7月23日：研究在线发表，日本方面于7月24日发布公告。
心肌能力如何提升
压力训练在多个层面改变了组织。心肌细胞排列得更加整齐，组织中的胶原蛋白排列也有所改善。这样的有序结构为收缩细胞协同工作提供了更好的基础。
负责产生细胞大部分可用能量的微小结构线粒体数量增加。经过训练的组织最大耗氧量更高，三磷酸腺苷（ATP）的产量也更多。研究人员还发现，分离出的心肌细胞体积更大、形状更不圆，这些变化符合成熟过程的特征。
钙处理能力也得到改善。在心肌细胞内，钙是一种信号，帮助控制细胞何时收缩以及收缩力度。无论是在自发搏动还是电刺激期间，训练后的组织都表现出更强的钙信号，以及更快的钙摄取和释放。
研究人员还发现，参与细胞内钙调控的蛋白质SERCA2和PLN水平升高。综合来看，结构、能量和钙调控方面的发现共同解释了搏动能力为何改善：组织的肌肉排列更有序，能量储备更充足，收缩信号的控制也更好。
搏动增强，但仍有可量化的局限
成年心肌在一定范围内通常会随着搏动频率升高而增强收缩力。研究人员将此称为正性力频关系。经过训练的组织具备了这一特征，而未经处理的组织随着起搏频率升高，运动幅度往往会下降。
研究通过MUSCLEMOTION软件对组织运动进行视频测量，以评估收缩情况。训练后，电刺激起搏频率从1赫兹升至1.25赫兹时，组织运动幅度增加，相当于心率从每分钟60次升至75次。
组织的反应在约1.25赫兹时达到峰值。论文指出，人类心肌的峰值范围为2.0至2.5赫兹，相当于每分钟120至150次。因此，实现完整的成年心肌功能仍是未来目标。作者指出，组织制备条件（包括其细胞外基质）可能构成限制。细胞外基质是周围的蛋白质网络，有助于支撑细胞并使其保持有序。
细胞组成也会影响结果。出现正向反应的组织中，心肌细胞平均占63.5%；出现负向反应的组织中，这一比例为45.9%，相差17.6个百分点。研究人员在分析中发现，心肌细胞比例为57.2%至69.8%时，组织对压力的反应较好。
血管细胞帮助整个组织作出反应
内皮细胞是这一方法不可或缺的部分。研究人员制备不含内皮细胞的组织后发现，压力训练几乎没有促进成熟的效果。即使内部血管网络尚未形成，内皮细胞的存在也有助于肌肉作出反应。
在人体内，内皮细胞通常会接触压力和流动的血液。它们能够感知物理作用力，并将其转化为生物反应，这一过程称为机械转导。实验结果支持内皮细胞参与感知压力，并促进整个工程化组织成熟。
单细胞RNA测序为这些变化提供了另一种观察视角。这项技术可以测量单个细胞中的基因活性，让研究人员了解不同细胞群体如何作出反应，而不是把整个组织的反应混在一起取平均值。
训练后组织中的心肌细胞，与成熟肌肉相关的基因群活性增强，而与未成熟肌肉发育相关的基因群活性降低。基因方面的发现与组织结构、代谢和搏动的整体变化相吻合。
后续培养促进血管网络形成
仅靠压力训练还未完成另一项任务：组织中虽然含有内皮细胞，但尚未形成内部血管网络。因此，研究人员在训练后增加了动态培养步骤，让培养液在组织周围循环流动。
循环流动有助于输送氧气和营养物质，也营造出不同于静置培养液的物理环境。经过这一额外步骤后，团队观察到ECT内部形成了血管网络，搏动特性也更接近成年心肌。
这种组合方法分别发挥两种作用：压力训练促进肌肉成熟，之后的循环培养则有助于血管组织形成。随着研究人员推进更大尺寸的移植物研发，这两方面都将十分重要，因为移植物需要在整个厚度范围内可靠地获得氧气和营养物质。
移植到大鼠体内后的情况
研究人员将训练后的组织植入用于模拟心肌梗死（即心脏病发作）的大鼠体内。移植四周后，大鼠的心脏功能得到改善，包括左心室射血分数升高。
左心室是向全身泵送血液的心腔。射血分数衡量每次心跳时左心室内的血液有多少被泵出。在这项实验中，射血分数升高意味着泵血能力有所改善。
对移植部位的检查发现，人类心肌组织仍然存活，并形成了新的肌肉层。这些发现将实验室中的组织成熟研究与修复受损心脏的潜在用途联系起来。
接下来计划开展的工作包括制备更大的组织、改善血管形成，以及在大型动物中评估疗效和安全性。东京大学的公告称，临床应用可能还需约五至十年。公告没有给出人体试验的时间表。
药物测试或可先于临床治疗
团队计划在未来几年内将这项技术用于药物研发研究。成熟度更高的人类心脏组织可为研究人员提供更接近真实情况的模型，用于研究药物对收缩、能量利用及其他心脏功能的影响，包括药物的不良作用。
患者特异性组织也有其他用途。本研究中，由一名遗传性扩张型心肌病患者的iPS细胞制成的ECT对压力训练反应有限。扩张型心肌病是一种心脏扩大、泵血能力减弱的疾病。
这种反应减弱可能成为研究人员研究疾病或测试候选疗法的一个观察特征。若压力训练在健康组织和患病组织中产生不同反应，或许有助于揭示成熟过程中的哪些环节受到了影响。
这种方法的实际优势在于刺激时间短：经过最初的培养期后，三天内总共训练三小时。要实现稳定制备，仍需控制细胞比例、组织结构和血管发育。该研究获得了理化学研究所类器官项目、日本学术振兴会科研补助金JP22H03161、日本医疗研究开发机构（AMED）的BINDS计划以及诺华全球学者计划的支持。
要点
- 由人类iPS细胞制成的心脏组织，每天施加一小时、50千帕的压力，连续三天，可促进组织成熟。
- 组织的细胞排列、能量生成、钙处理能力以及对更快起搏的反应均有所改善。
- 内皮细胞是促进成熟这一效果的关键；训练后进行循环培养有助于形成血管网络。
- 移植到心肌梗死受损的大鼠体内四周后，训练后的组织改善了心脏功能。
- 组织对搏动频率的反应仍低于成年人的范围；由遗传性心脏病患者细胞制成的组织反应较弱。
- 团队计划在未来几年内将该技术用于药物研究，临床应用则被认为仍需约五至十年。
