阻断癌症生长信号的新方法
日本研究人员通过筛查一个包含250万种化学物质的商业化合物库，发现了一种名为Kobe3708的化合物，为治疗由多种RAS蛋白驱动的癌症开辟了潜在途径。该化合物并不直接攻击RAS，而是与其信号传导伙伴RAF结合，并改变RAF的形状，使这两种蛋白难以连接。
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这项研究于2026年8月27日发表于《自然·通讯》，介绍了一种实验性方法，该方法在实验室和动物模型中抑制了癌症生长。研究人员还开发了两种相关化合物RK440和RK447，并报告称，它们对携带KRAS、NRAS和HRAS突变的癌症，以及已对现有BRAF抑制剂产生耐药性的黑色素瘤均有活性。
这项合作研究由当时任职于神户大学研究生院医学研究科的岛风史教授带领，参与者还包括神户大学其他院系、理化学研究所（RIKEN）和日本同步辐射研究所的研究人员。神户大学的研究公告将这一策略描述为改变RAF的结构，从而阻断其接收RAS信号后的传递过程。
这些发现仍处于临床前阶段，也就是说，相关实验尚未进入人体治疗测试。对患者而言，目前的进展是药物研究方向有了新的选择。研究团队计划进一步改进化合物，并开展详细的安全性和有效性测试；目前尚未公布人体试验的时间表。
RAS为何如此难以靶向
RAS蛋白如同分子开关，帮助细胞决定何时生长和存活。它们会在活性状态和非活性状态之间切换：活性状态携带一种名为GTP的分子，非活性状态则携带GDP。某些突变会使生长信号持续传递，而此时信号本应减弱或停止。
研究称，RAS突变约见于25%的人类癌症，其中包括约90%的胰腺癌和45%的结直肠癌。简单来说，按癌症类型总体计算，约每四例癌症中就有一例涉及RAS突变；而胰腺癌中这一比例约为十分之九。
KRAS、NRAS和HRAS均属于RAS家族。不同突变会以不同方式改变这些蛋白，因此针对某一种特定突变设计的药物不适用于许多其他癌症。研究人员因此寻找多个RAS变体共同依赖的信号传导环节。
RAF正是这样一个接触点。活性RAS会与RAF上一个名为RAS结合结构域（RBD）的区域结合，帮助激活一连串在细胞内传递生长指令的蛋白质。破坏这一连接，有望阻断多种RAS变体所涉及的信号链。
改变接收信号的蛋白，而非发送信号的蛋白
Kobe3708会与RAF家族成员之一CRAF上的一个特定组成部分结合。该组成部分是位于第95位的半胱氨酸氨基酸，称为Cys95。化合物会在那里形成共价键，即原子通过共享电子形成的化学连接。
Cys95位于RAS通常结合的蛋白表面之外。Kobe3708在这一不同位置结合后会改变RAF的结构，这种结构变化会传导至RAS接触区域。改变后的蛋白接收生长信号的能力随之减弱。
科学家将这种现象称为变构效应：一个分子与蛋白质的某一位置结合，却改变了蛋白质另一处的功能。可以将其简单理解为弯折连接器的一部分，使插头无法再正确插入。该化合物改变的是接收信号的结构，而不是直接覆盖两者的连接点。
这项发表于《自然·通讯》的论文解释了这一方法为何吸引研究团队。RAF与RAS直接接触的表面相对平滑，很难找到能够结合在那里并阻断相互作用的小分子化学物质。另一个结合位点则提供了干扰同一连接的其他途径。
计算机如何从250万个候选物中筛选出目标
研究人员采用主动学习方法筛查化学物质库。在这一过程中，计算机系统根据化学结构、性质和已有实验结果进行学习，并协助挑选有前景的候选物进行进一步研究。
这种筛选不同于将每种化合物的计算机模型放入蛋白质已知结合口袋中，尝试判断能否匹配。论文称，筛选过程没有使用RAS或RAF的结构信息。研究团队还排除了与其此前开发的RAS抑制剂结构相似的虚拟候选物，转而寻找结构不同的化学物质。
随后，研究人员通过实验室测试，确认筛选出的化合物能否阻断RAS与RAF之间的连接。Kobe3708降低了依赖活性HRAS突变的工程化细胞的生长；而由一种截短且能独立发挥活性的RAF形式驱动的细胞，受到的影响较小。这种截短的RAF缺少RAS结合结构域。
在另一项结合实验中，Kobe3708降低了携带G12V突变的HRAS与CRAF结合结构域之间的相互作用，IC50为7.62微摩尔。IC50是指使测量到的活性降低一半所需的浓度。这里测量的是实验检测中蛋白质之间的结合情况。
结构测试锁定结合位点
核磁共振实验帮助研究人员确认Kobe3708与哪种蛋白质结合。加入该化合物后，受测HRAS蛋白的信号几乎没有变化，而CRAF结合结构域的信号则发生变化，因此研究人员将注意力转向RAF。
随后，X射线晶体学帮助研究人员详细揭示了结合结构。研究团队使用了日本SPring-8同步辐射设施的BL38B1和BL45XU光束线。该设施产生的强X射线可用于研究分子结构。
研究人员起初无法获得适合用于分析普通CRAF结合结构域与Kobe3708复合物的晶体。因此，他们改用一种经工程化改造、融合了CRAF和BRAF特征的结合结构域。该结构域保留了相近的结合特性，也更容易结晶。其结构显示了Kobe3708与Cys95之间的化学连接。
进一步实验检验了这一位点的重要性。当研究人员将Cys95替换为另一种氨基酸时，该化合物在这些实验中失去了结合并阻断RAS结合的能力。存档的论文全文还介绍了在携带KRAS G12V的癌细胞中开展的实验：Kobe3708与细胞自身的CRAF结合，并破坏了RAS与RAF之间的相互作用。
对66种癌细胞系的测试结果
研究人员在66种癌细胞系中测试了Kobe3708，其中21种带有RAS突变，45种的RAS为野生型。野生型指相关基因不含研究所关注的突变；即使RAS为野生型，癌症仍可能依赖过度活跃的RAS信号传导。
在低血清浓度条件下，研究报告的生长抑制IC50值，在RAS突变组为2.14微摩尔，在RAS野生型组为3.70微摩尔。血清含有生长因子和其他物质，会影响细胞在培养环境中的行为。
因此，在这些条件下，RAS突变组中使细胞生长减半所需的浓度约低42%。在正常血清浓度下，相应数值为4.66和6.04微摩尔。结果显示，突变组对该化合物更敏感，同时培养条件变化也会影响细胞反应。
研究团队还测量了生长信号传导链下游的蛋白质。在所测试的携带活性RAS突变的细胞中，Kobe3708降低了MEK、ERK和RSK的活化程度。这些蛋白质会在细胞内继续传递信号，因此测量它们的活性有助于将生长抑制效果与RAS和RAF通路受到阻断联系起来。
研究报告称，该化合物在临床前模型中，包括动物实验，抑制了肿瘤生长；对部分由RAS野生型驱动的癌症也显示出活性。由Kobe3708开发出的RK440和RK447，则将研究从最初的化学先导物进一步拓展。
耐药性黑色素瘤为何值得关注
研究人员还测试了这一方法对携带BRAF V600E突变且已对BRAF抑制剂产生耐药性的黑色素瘤的作用。获得性耐药是指癌症在接受治疗后对药物的反应减弱，进而得以恢复生长。
BRAF属于RAF蛋白家族。靶向异常BRAF的药物可以阻断生长信号，但耐药癌细胞可能通过涉及RAS的途径恢复活性。研究描述了重新增强的RAS与RAF相互作用如何帮助下游信号重新启动。
Kobe3708及其衍生物靶向重新激活所需的连接。研究人员报告称，在耐药性黑色素瘤模型中，这些化合物通过阻止RAS信号重新启动抑制了肿瘤生长。除了治疗最初由RAS突变驱动的癌症，这一方法还可能有第二种用途：阻断另一类癌症逃避治疗的途径。
理化学研究所（RIKEN）在8月28日发布的公告中重点介绍了这两方面的活性：针对携带不同RAS突变的癌症，以及对BRAF抑制剂产生耐药性的黑色素瘤。该公告比期刊论文晚一天发布。
这项研究在RAS药物开发中的定位
研究将这一策略与直接靶向特定RAS突变的药物开发并列讨论。论文提到索托拉西布和阿达格拉西布。美国食品药品监督管理局（FDA）分别于2021年和2022年批准这两种药物，用于治疗患有局部晚期或转移性KRAS G12C突变非小细胞肺癌的成人患者。
据论文称，KRAS G12C约占RAS突变癌症的10%。其他变体，包括G12D、G12V和G13D，则常见于胰腺癌和结直肠癌。研究人员也在开发针对其他突变以及范围更广的KRAS蛋白的药物。
以下时间节点展现了药物开发从针对特定突变的药物，发展到这一实验性策略的过程：
- 2021年：FDA批准索托拉西布，用于特定的KRAS G12C突变肺癌患者群体。
- 2022年：FDA批准阿达格拉西布，用于这一分子亚型的晚期肺癌。
- 2026年8月27日：《自然·通讯》发表介绍Kobe3708及其衍生物的研究。
- 2026年8月28日：RIKEN发布有关改变RAF形状这一方法的公告。
这些新化合物通过靶向多种RAS信号共同依赖的接收蛋白，试图扩大适用范围。这与围绕某一种变异RAS本身设计化学物质的做法不同，也解释了研究人员为何测试了多种RAS突变，以及RAS为野生型的癌症。
下一步是改进化合物并开展安全性测试
研究人员开展了一项涉及50种常见测试靶点的初步安全性筛查。在大多数靶点上，Kobe3708的抑制率不超过20%；但在浓度为1微摩尔时，对一种名为5-HT2B的血清素受体的抑制率达到49%。这一受体上的结果为后续安全性测试提供了一个需要具体调查的相互作用。
论文还描述了在实验浓度高得多时，该化合物会与CRAF的其他部位结合。在50微摩尔浓度下，蛋白质在分析凝胶中的迁移变化显示，除Cys95以外的半胱氨酸位点也可能发生结合。弄清这些化合物会影响哪些蛋白质和位点，将是改进其化学结构的一部分。
神户大学表示，研究团队计划改进这些化合物，并更详细地评估其安全性和有效性。实际任务是将观察到的癌症信号阻断作用转化为一种药物，使其能够以有效浓度到达肿瘤，同时将对健康组织的影响控制在可接受范围内。
这项研究的核心成果，是干扰一种难以靶向的蛋白质连接的新方法：在接触表面以外的位置结合，改变RAF的形状，并阻断来自RAS的信号。Kobe3708、RK440和RK447为后续研究提供了实验起点。
要点
- 研究人员通过计算机辅助方法筛查250万种化合物，发现了Kobe3708。
- 该化合物与CRAF上的Cys95结合并改变其形状，从而破坏CRAF与RAS之间的连接。
- Kobe3708及其衍生物RK440和RK447在涉及多种RAS突变的临床前模型中显示出活性。
- 研究还报告称，这些化合物在BRAF抑制剂耐药性黑色素瘤模型中抑制了肿瘤生长。
- 这项研究于2026年8月27日发表于《自然·通讯》。研究团队计划进一步改进化合物并开展安全性测试。
