与免疫逃逸相关的锌转运通路
一项对258名结直肠癌患者分子数据的研究发现了一连串事件：癌细胞内摄取锌与一种阻止巨噬细胞吞噬癌细胞的信号相互关联。在实验室实验中，用抗体阻断这一信号后，巨噬细胞活性得以恢复。这提示该通路可能是一个治疗靶点，但相关疗法尚未确立。
目录
这项研究于2026年10月7日发表于《科学进展》，由高丽大学金成恩教授和庆熙大学金权一教授牵头，哈佛医学院的研究人员也参与其中。研究将名为SLC39的锌转运蛋白与基因活性调节因子CDX2联系起来，随后又关联到癌细胞表面表达的一种蛋白CD24。
研究团队的《科学进展》研究不止于发现分子关联。研究综合分析了患者组织、单细胞数据和空间定位结果，并通过实验改变特定基因的活性。这些方法共同揭示了一种可能机制：营养物质转运程序如何帮助形成免疫防御活性较低的肿瘤环境。
研究人员还开发了一种结合七个基因的特征指标，用于预测患者对免疫疗法的反应。据报告，其性能指标为0.728，表明具有一定的区分能力，但这并不意味着该检测能正确预测72.8%患者的治疗结果。无论是拟议的治疗策略还是预测特征指标，目前都尚未成为经过验证的临床工具。
对258名患者的分析发现了什么
初步分析考察了癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas）中的258份结肠腺癌样本。研究人员整合了300多种溶质载体转运蛋白基因和500种癌症驱动基因的信息。数据涵盖基因活性、突变、基因拷贝数变化，以及可能影响基因活性的化学修饰DNA甲基化。
这种综合分析识别出三个由转运蛋白表达模式划分的分子群组。其中一组的SLC39家族表达尤其强，包括SLC39A2、SLC39A4、SLC39A5和SLC39A10。其分子特征显示，锌转运增加，而重要免疫细胞的占比降低。
这一群组大体上与共识分子亚型2（CMS2）相对应。CMS2是公认的结直肠癌类别，与WNT信号通路及“免疫荒漠”特征相关。所谓免疫荒漠，是指肿瘤环境中浸润的免疫细胞相对较少，并非完全没有免疫活动。
研究还发现一个值得注意的区别：在校正微卫星稳定性后，免疫抑制关联仍具有统计学显著性。微卫星是短的重复DNA序列，其稳定性是癌症分类的一种依据。结果提示，锌转运模式并非只是对现有分类特征的另一种反映。
锌摄取如何转化为“停止”信号
SLC39蛋白将锌转运至细胞质。锌是一种必需微量营养素，参与许多正常细胞过程；但这项研究考察的是癌细胞增加控制锌进入细胞的转运机制后会发生什么。研究讨论的是肿瘤内的锌代谢，并未证明食用富含锌的食物会产生相同影响。
研究提出的事件链始于SLC39活性增强和细胞内锌含量增加。这与CDX2活性增强有关。CDX2是一种转录因子，参与调控细胞使用哪些基因。随后，CDX2通过一个名为增强子的调控DNA区域，促进CD24生成。
即使增强子在DNA序列上与某个基因相距较远，也能影响该基因的活性。在本研究中，对DNA结构和可及性的分析支持CDX2与调控CD24的增强子之间存在联系。对25名患者的数据分析发现，该增强子的可及性越高，锌转运信号、CDX2活性和CD24表达也越强。
最后一步是CD24与免疫细胞上的SIGLEC10相互作用。这种相互作用可能抑制吞噬作用，即巨噬细胞吞入细胞或其他物质的过程。将CD24称为“诱饵”可以概括其作用，但实际机制是抑制性分子信号，并非巨噬细胞真的把每个癌细胞都误认成健康细胞。
单细胞和肿瘤微环境邻域的证据
整体组织测量会将癌细胞、免疫细胞和其他组织成分混在一起。为了确定所提出的通路在哪些细胞中发挥作用，研究人员分析了26名结直肠癌患者的174,547个单细胞中的基因活性。
SLC39锌转运、CDX2活性和CD24表达之间的联系，在恶性上皮细胞中最强。这些癌细胞起源于肠道内壁。其他细胞群中的关联很弱或几乎没有。研究人员还通过另一项分析对相似细胞进行分组，以应对单细胞检测中可能出现的数据稀疏问题。
空间分析增添了另一个维度。表达CD24的癌细胞与表达SIGLEC10的免疫细胞相邻分布，其中包括单核细胞衍生的巨噬细胞、组织驻留巨噬细胞和树突状细胞。研究发现，这些细胞邻域与抑制吞噬作用和改变细胞黏附的程序相关。
这表明，所提出的机制不只是孤立癌细胞内部发生的变化，还将肿瘤的营养物质转运机制与其附近免疫细胞之间传递的信号联系起来。不过，空间邻近和基因活性相关性本身不足以证明因果链上的每一步，因此，改变该通路的实验对研究结论至关重要。
实验室实验证实了什么
研究人员在名为LS174T的结直肠癌细胞系中提高了SLC39A4或SLC39A5的表达。两种处理都增加了细胞内锌含量，研究人员通过荧光探针测量了这一变化。同时，CD24在基因和蛋白层面的表达均有所增加，包括细胞膜上的CD24含量。
CDX2的活性增强，且其在细胞核中的浓度升高。CDX2在细胞核中调控基因，但其蛋白总量没有变化。这一区别很重要：该机制涉及调节因子活性和位置的变化，而不是单纯增加其数量。
研究团队还在NCIH508细胞中检测了这条通路。该细胞模型具有类似CMS2的特征，且SLC39A5、CDX2和CD24的表达相对较高。降低SLC39A5表达或删除CDX2后，CD24表达下降，这为所提出的通路顺序提供了支持。
在测试免疫功能的实验中，SLC39表达增加后，巨噬细胞吞噬癌细胞的能力下降。阻断CD24则恢复了这一过程。研究团队在论文摘要中描述这一功能实验结果时写道：
SLC39过表达增加了细胞内锌含量和CD24水平，并降低了巨噬细胞介导的吞噬作用；阻断CD24则恢复了吞噬作用。
这一结果提供了实验依据，表明CD24参与了观察到的免疫逃逸现象。但它并不能证明靶向CD24的抗体能够缩小肿瘤或延长患者生存期。
为什么这条通路无法解释所有肿瘤
实验也揭示了一个重要局限。在另一种结直肠癌细胞系HCT116中提高SLC39A5表达后，CD24的增幅远低于LS174T细胞，尽管两种细胞中的转运蛋白表达增幅相当。
研究人员认为，HCT116细胞的CDX2基础表达较低，可能有助于解释这一差异。他们的结论是，这条通路取决于细胞背景，并非在所有结直肠癌中都以相同方式发挥作用。
研究还区分了CD24与CD47。CD47是另一种与向巨噬细胞发出抑制信号有关的蛋白。在受测的结直肠癌细胞中，提高SLC39A4或SLC39A5表达会诱导CD24，但不会诱导CD47转录。因此，这种与锌相关的机制似乎涉及特定的免疫逃逸程序，而不是同时提升所有抑制性表面信号。
对细胞状态的计算分析发现，该通路与类似CMS2的癌细胞状态、较差的生存情况以及对免疫检查点阻断疗法的耐药相关。这类分析是依据分子数据估算关联和可能的状态转变，不能解读为直接观察到某位患者的肿瘤随时间逐步经历这些状态。
七基因预测工具能告诉我们什么
这项研究还有另一种潜在用途：帮助识别可能对免疫疗法产生耐药的癌症患者。论文介绍了一种在五个结直肠癌队列中进行测试的七基因特征指标。研究还报告了166名患者的临床数据，用于评估治疗反应。
五个队列和166名患者描述的是评估的不同方面，不应将两者相加，也不能假定五个队列各自都包含166人。现有报告并不能支持这种解读。
该特征指标报告的受试者工作特征曲线下面积（AUC）为0.728。AUC衡量评分系统在不同决策阈值下区分两类结局的能力。0.5表示没有实际区分能力，1.0则表示可以完美区分。
与这些参照值相比，0.728说明具有一定预测能力，但并非绝对可靠。它不是准确率百分比，也不能告诉患者个人对治疗产生反应的概率。临床实用性还取决于所选阈值、错误预测的数量，以及该工具在实际使用人群中是否能保持表现。
这种特征指标与耐药之间的关联，提供了一种生物学解释，说明它为何可能有效：该指标追踪了一条与免疫抑制有关的通路。然而，要证明检测能改善治疗决策，光显示评分与既往治疗结果有关还不够。
用于治疗前仍需验证的事项
抗体实验支持将CD24作为候选靶点，但目前的研究仍以细胞实验和患者数据分析为基础。还需要开展动物研究和临床试验，以确认靶向这条通路在活体中、进而在患者身上是否安全有效。
研究指出了两个需要进一步探索的具体问题：靶向CD24治疗的毒性，以及该疗法与现有免疫检查点抑制剂联合使用时是否效果更好。这类药物可以解除对免疫反应的抑制，但联合治疗并不必然带来更好的结果。
金成恩教授表示，阻断这条通路或许能恢复免疫细胞抗癌活性，并提高免疫疗法的效果。这是拟议的治疗方向，并非已在患者中证实的结果。计划开展的工作包括在动物模型中进行评估，并考虑研发靶向CD24的抗体。
研究结果也没有为患者限制膳食锌摄入或停用医生开具的补充剂提供依据。改变肿瘤的转运蛋白不同于改变营养摄入，而锌在正常生理活动中发挥必要作用。这项研究没有测试改变饮食是否能治疗癌症。
发表、资助与后续工作
论文发表于《科学进展》第12卷第41期，DOI为10.1126/sciadv.aeh2362。研究获得韩国国家研究基金会和现代汽车郑梦九基金会资助。
论文发表与研究发布按以下时间顺序进行：
- 2026年10月7日：研究发表于《科学进展》。
- 2026年10月8日：高丽大学公布研究发现及其潜在治疗应用。
目前尚未公布与这些发现相关的临床试验启动日期、患者招募截止日期或动物研究结果时间表。下一步科学研究任务是确定，阻断该通路能否产生有用的治疗效果，同时避免无法接受的毒性。
这项研究最重要的贡献，是将多层次证据联系起来：转运蛋白活性、基因调控、邻近细胞间的信号传递以及巨噬细胞功能。其局限同样明确：不同癌症模型中的通路表现不一，预测特征指标并不完美，而且实验室中恢复吞噬作用还不能证明患者会从中获益。
要点
- 对258份结直肠癌样本的分析发现了一种与免疫活性降低相关的锌转运模式。
- 研究提出的通路将SLC39介导的锌摄取、CDX2活性增强、CD24增加，以及通过SIGLEC10传递的抑制信号联系起来。
- 实验室实验中，阻断CD24恢复了巨噬细胞对癌细胞的吞噬作用。
- 单细胞分析涵盖26名患者的174,547个细胞，并发现通路关联在癌细胞中最强。
- 一项七基因预测工具在五个队列中接受评估，报告的AUC为0.728。
- 该机制在不同癌细胞模型中的作用并不相同。
- 仍需开展动物研究和临床试验，以评估治疗的安全性和有效性。
