递送技术取得突破，但尚未治愈HIV
墨尔本的研究人员开发出一种名为LNP X的脂质纳米颗粒。在实验室实验中，它将信使RNA递送至静息CD4 T细胞的效率超过75%。该系统还重新激活了从感染者体内采集的细胞中的潜伏HIV，解决了寻找治愈方法的一大障碍：如何触及治疗期间保持沉默的感染细胞。
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这项研究于2025年5月29日发表于《自然·通讯》，由墨尔本大学彼得·多尔蒂感染与免疫研究所开展。研究人员Paula Cevaal、Stanislav Kan、Bridget Fisher和Michael Moso在Sharon Lewin和Michael Roche的实验室工作。
这项研究的核心发现涉及递送和HIV再激活，而非清除感染。科学家使用的是分离出的细胞，并非给人使用的治疗方法。他们没有证明LNP X能够清除HIV储存库、让任何人停药或实现治愈。
研究第一作者、道尔蒂研究所研究员Paula Cevaal在一份声明中介绍了这一结果：
作为HIV治愈研究人员，我们的目标一直是触及病毒藏身之处，
触及HIV与清除HIV之间的区别至关重要。这项实验提供了一种让潜伏病毒活跃起来、进而可能被免疫防御发现的方法。要成为有效治疗，仍需确保感染细胞被清除，或让HIV在不持续使用抗逆转录病毒药物的情况下受到控制。
为何受到抑制的HIV仍可能复发
抗逆转录病毒治疗可阻止HIV繁殖，并能长期抑制病毒。它有助于感染者延长寿命、保持健康，并降低传播风险。但这种治疗无法清除所有感染细胞。
HIV会将自身遗传物质插入人体细胞的DNA中。一些受感染的CD4 T细胞会进入静息状态；这类细胞有助于协调免疫反应。此时，病毒遗传物质大多处于不活跃状态，病毒活动太弱，不足以让免疫防御发现受感染细胞。
这些细胞构成HIV储存库的一部分。其中一些仍携带能够重新启动感染的病毒，这解释了为何停药后HIV可能反弹。药物能够控制活跃的病毒复制，但潜伏的病毒DNA带来了另一类难题。
墨尔本的研究聚焦于逆转潜伏，即促使隐藏的HIV恢复活跃。这有时被称为“激活并清除”策略。第一步唤醒病毒；第二步则必须清除受感染细胞。这项新研究推进了第一步，但第二步仍未解决。
LNP X向静息细胞递送的是什么
信使RNA（mRNA）是一组临时指令，细胞据此制造蛋白质。研究人员将这些指令封装在脂质纳米颗粒中。这种由脂肪物质构成的微小颗粒有助于将所载物质送入细胞。
这种递送思路与新冠mRNA疫苗所采用的技术大体相似。但此处目的不同：研究人员希望将指令送入静息T细胞，激活其中已有的HIV，而非让人接种疫苗以预防新感染。
mRNA很难递送至静息CD4 T细胞。递送方法必须将足够的物质送入细胞，同时避免损伤细胞或引发不必要的激活。LNP X正是为了解决这一问题而设计。
欧洲艾滋病治疗组织在6月29日发布的摘要介绍了HIV Tat mRNA和HIV长末端重复序列CRISPR激活（称为CRISPRa）等候选工具的递送情况。摘要指出，这些发现来自实验室研究，并非证明相关疗法对人体有效。
Tat实验使用的mRNA编码HIV Tat蛋白的前72个氨基酸。Tat有助于激活病毒转录，即将遗传指令拷贝为RNA的过程。递送这种蛋白的制造指令，促使潜伏的HIV遗传物质活跃起来。
实验实际证实了什么
研究报告称，在静息CD4 T细胞中，递送效率超过75%。转染效率是这一测量指标的专业术语，用来描述遗传指令成功进入细胞的程度。这并不意味着75%的HIV被清除，也不意味着75%的感染细胞被摧毁。
明确这一区别，可以避免把有希望的实验室数据误当作治愈率。高效递送是这一方法的必要条件，但只是科学家希望开发的治疗方法的一部分。
Tat mRNA在从HIV感染者体内采集、并在体外研究的CD4 T细胞中逆转了HIV潜伏。这些实验被称为离体实验，意思是细胞来自人体，但在采集后才接受处理。
研究人员报告称，在所测试的条件下，未发现明显毒性，也未发现不必要的T细胞激活。这一结果令人鼓舞，因为此前一些逆转潜伏的尝试效果有限，或会对预定目标以外的对象造成有害影响。
实验室观察结果并不能证明该方法在活体内全面安全。培养皿中的细胞接受的是受控处理；将颗粒注入人体后，它们必须在体内循环、抵达相关组织并递送载荷，同时不能在其他部位引发不可接受的影响。这项研究尚未解决这些难题。
CRISPR递送是另一项独立结果
LNP X还递送了用于CRISPR激活的工具。CRISPRa利用源自CRISPR技术的组分，提高特定遗传靶点的活性。这与利用CRISPR切除HIV DNA或永久使其失活不同。
这些实验的详细报告显示，CRISPR激活是在永生化人T细胞系中进行演示的。这类细胞群可在实验室中反复培养和研究。相比之下，Tat逆转潜伏实验使用了从HIV感染者体内采集的CD4细胞。
较宽泛的介绍将Tat和CRISPRa一并列为由LNP X递送的候选工具。但两者的实验环境不同，这一区别很重要：在实验室细胞系中取得的结果，并不能证明它在患者的静息细胞中也有相同效果，更不能证明其在人体内有效。
研究人员展示了一个能够递送多种潜在载荷的平台，但没有证明该平台在临床环境中能将HIV从人体细胞中切除。基因层面的HIV清除或永久失活仍是未来可能的应用，而非这项研究已经证实的结果。
再激活之后，仍需清除感染细胞
让HIV活跃起来，可能通过其产生的病毒物质暴露受感染细胞，从而为免疫防御或其他治疗清除这些细胞创造机会。但仅仅暴露病毒，并不保证细胞会被杀死。
此前的潜伏逆转剂能在实验室实验中提高HIV活性，但单独使用时并不能可靠地缩小病毒储存库。有些药物还会影响HIV以外的对象，并可能造成毒性。这些经验说明，即使再激活方法效果更强，也仍需作为完整治疗策略的一部分进行测试。
墨尔本团队正在研究一种递送指令的方法，旨在避免广泛激活T细胞。重新激活病毒与激活整个免疫细胞是不同的生物学过程。避免后者或有助于减少不良影响，但这一优势仍需在分离细胞以外的环境中验证。
未来的治疗方法可能会把逆转潜伏与另一种有助于清除感染细胞的干预手段结合起来，例如增强针对HIV的免疫反应的治疗。目前的研究尚未确定哪种组合有效、能将病毒储存库减少多少，也未证明能否防止病毒反弹。
从2020年的构想到动物试验
与Michael Roche共同监督这项研究的Sharon Lewin表示，该项目源于新冠疫情期间开始的研究。她在一份声明中解释了此前的mRNA项目如何促成HIV研究：
早在2020年，我的实验室就开始研究如何利用mRNA递送一种新冠治疗方法。尽管这两种病毒非常不同，那项工作还是激发了许多关于HIV的新想法，
这一研究历程既展现了该发现背后的多年研发，也说明拟议中的治疗方法仍处于早期阶段：
- 2020年：Lewin的实验室开始探索利用mRNA递送潜在的新冠治疗方法，这项工作为HIV项目带来了启发。
- 2025年5月29日：《自然·通讯》发表LNP X研究。
- 2025年6月：有关研究发现的报道提到，团队正在为临床前动物试验做准备。
- 2025年6月29日：欧洲艾滋病治疗组织发布了实验室结果摘要。
研究人员没有给出人体试验的启动日期。在进行人体试验之前，必须先通过动物试验评估这种递送方式和HIV再激活能否在活体内安全实现。
惠及患者前还需进行哪些测试
后续研究需要确定合适剂量、安全性和生物分布。生物分布指纳米颗粒在体内的迁移和聚集位置。在分离细胞中递送效率很高的系统，进入人体后面对器官、组织和其他细胞类型时，表现可能有所不同。
研究人员还需确定能否触及足够多的相关病毒储存库，以及能否将病毒再激活与可靠清除结合起来。临床研究必须区分HIV活性暂时增加与感染持久减少这两种情况。
医师Benjamin Young医学博士、哲学博士估计，在较乐观的开发时间表中，治疗方法还需经过两至三年的人体外研究，随后可能开展最长达10年的1、2、3期人体试验。这些阶段通常从初步安全性测试开始，逐步评估疗效，并在更大规模人群中确认结果。
这并非研究人员公布的时间表，研发进展取决于各阶段能否取得可接受的结果。这意味着，即使开发成功，要确立一种具有临床实用价值的治疗方法也可能需要很多年。
这一递送平台也可能用于HIV以外的领域。共同监督这项研究的Michael Roche指出，癌症和自身免疫性疾病可能是未来的研究方向：
HIV藏身其中的白细胞也与其他疾病有关，包括某些癌症和自身免疫性疾病，
这些可能性取决于该平台能否将不同指令送入相关免疫细胞。HIV实验并未证明该平台对癌症或自身免疫性疾病有效。对于目前的HIV感染者来说，实际建议没有变化：这些实验室发现并不构成停止抗逆转录病毒治疗的理由。
要点
- 2025年5月29日发表的研究在实验室细胞中测试了LNP X，并未将其作为治疗方法用于人体。
- 研究报告称，mRNA在静息CD4 T细胞中的递送效率超过75%，这并非治愈率。
- Tat mRNA在从HIV感染者体内采集的细胞中重新激活了潜伏HIV。
- 在测试的实验室条件下，未观察到明显毒性或不必要的T细胞激活。
- 研究还展示了CRISPR激活的递送；详细报告指出，实验使用了永生化T细胞系。
- 人体试验前还需开展动物研究、剂量评估和安全性测试。研究人员尚未公布试验启动日期。
- 重新激活HIV本身并不能清除感染。抗逆转录病毒治疗仍不可或缺。
